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Epilepsia generalizada con convulsiones febriles más

La epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus ( GEFS+ ) es un trastorno autosómico dominante sindrómico en el que los individuos afectados pueden presentar numerosos fenotipos de epilepsia . [1] La GEFS+ puede persistir más allá de la primera infancia (es decir, los 6 años de edad). Ahora también se cree que la GEFS+ abarca otros tres trastornos de epilepsia: la epilepsia mioclónica grave de la infancia (SMEI), que también se conoce como síndrome de Dravet , la SMEI limítrofe (SMEB) y la epilepsia intratable de la infancia (IEC). [2] [3] Hay al menos seis tipos de GEFS+, delineados por su gen causal. Las mutaciones genéticas causales conocidas están en los genes de la subunidad α del canal de sodio SCN1A , una subunidad β asociada SCN1B , y en un gen de la subunidad γ del receptor GABA A , en GABRG2 y hay otro gen relacionado con el canal de calcio, el PCDH19, que también se conoce como Epilepsia femenina con retraso mental . [4] La penetrancia de este trastorno se estima en un 60%. [5]

Signos y síntomas

Las personas con GEFS+ presentan una variedad de fenotipos de epilepsia . Estos incluyen convulsiones febriles que terminan a los 6 años (FS), convulsiones que se extienden más allá de los 6 años y que pueden incluir convulsiones tónico-clónicas afebriles , mioclónicas , de ausencia , atónicas y mioclónica-astática . Las personas también pueden presentar SMEI, caracterizada por convulsiones generalmente tónico-clónicas, deterioro del desarrollo psicomotor , convulsiones mioclónicas , ataxia y mala respuesta a muchos anticonvulsivos. [1] [6]

Fisiopatología

Tipo 1

Figura 1. Estructura esquemática de SCN1B con mutaciones de tipo 1 de GEFS+ mostradas en rojo. El único punto rojo es el mutante C121W en el enlace disulfuro (negro) y el tramo rojo la mutación I70_E74del.

El tipo 1 de GEFS+ es un subtipo de GEFS+ en el que hay mutaciones en SCN1B, un gen que codifica una subunidad β del canal de sodio . La subunidad β es necesaria para la inactivación adecuada del canal. Hay dos mutaciones conocidas en SCN1B que conducen a GEFS+ (Figura 1). La primera y mejor caracterizada de estas mutaciones es C121W. Esta mutación altera una cisteína involucrada en un enlace disulfuro en el extremo N-terminal extracelular de la proteína. Esta región extracelular es similar a la molécula de adhesión celular contactina y otras moléculas de adhesión celular . Se cree que el enlace disulfuro interrumpido por la mutación C121W es necesario para el plegamiento adecuado de este motivo del extremo N-terminal. La coexpresión de SCN1B con subunidades α del canal de sodio en ovocitos y otras células da como resultado canales que se inactivan más lentamente. La expresión del mutante C121W junto con las subunidades α de tipo salvaje produce una corriente indistinguible de la que se produce a través de las subunidades α solas. [5] [7] Investigaciones posteriores sobre esta mutación han indicado que produce una disminución de la frecuencia dependiente de la corriente y, por lo tanto, una probable hiperexcitabilidad en comparación con las células que expresan la subunidad de tipo salvaje. Esta mutación también altera la capacidad de la subunidad para inducir la agregación celular. La importancia de este último hecho no está clara, aunque se presume que la agregación adecuada de canales dentro de las células y el contacto célula-célula son necesarios para la función neuronal normal. [8] [9]

Se ha encontrado una segunda mutación en una familia con GEFS+ tipo 1. Esta mutación se encuentra en un sitio aceptor de empalme del exón 3. La pérdida de este sitio aceptor revela un sitio aceptor críptico corriente abajo y una proteína a la que le faltan 5 aminoácidos en el extremo N (I70_E74del). Esta mutación no se ha caracterizado más. [10]

Tipo 2

Un segundo subtipo de GEFS+, el tipo 2, es el resultado de mutaciones en SCN1A, un gen que codifica una subunidad α del canal de sodio. Actualmente existen casi 90 mutaciones conocidas en el gen SCN1A en todo el canal (ver tabla 1). Estas mutaciones resultan en casi cualquier tipo de mutación imaginable en el gen, salvo duplicaciones. Los resultados de estas mutaciones son muy variables, algunas producen canales funcionales mientras que otras dan lugar a canales no funcionales. Algunos canales funcionales dan lugar a hiperexcitabilidad de la membrana mientras que otros dan lugar a hipoexcitabilidad. La mayoría de los canales mutantes funcionales dan lugar a hiperexcitabilidad debido a una disminución de la frecuencia dependiente de la reducción. Un ejemplo de esto es la mutación D188V. Una estimulación de 10 Hz de los canales de tipo salvaje hace que la corriente disminuya a aproximadamente el 70% del máximo, mientras que la misma estimulación de los canales mutantes da lugar a una reducción del 90% del máximo. Esto se debe a una recuperación acelerada de la inactivación de los canales mutantes en comparación con los de tipo salvaje. El mutante D188V, por ejemplo, recupera el 90% de la corriente máxima en 200 ms, mientras que los canales de tipo salvaje no pueden recuperarse a este grado en >1000 ms. [11] Algunas otras mutaciones funcionales que conducen a la hiperexcitabilidad lo hacen por otros medios, como la disminución de la velocidad de entrada al estado inactivado lento. [12]

Se cree que algunas de las otras mutaciones funcionales dan lugar a hipoexcitabilidad. La mutación R859C, por ejemplo, tiene una dependencia del voltaje de activación más despolarizada, lo que significa que la membrana debe estar más despolarizada para que el canal se abra. Este mutante también se recupera más lentamente de la inactivación. [13] Se cree que los canales no funcionales producen cambios similares en la excitabilidad celular. Asimismo, muchas de las mutaciones sin sentido probablemente den lugar a canales no funcionales e hipoexcitabilidad, aunque esto todavía está por comprobarse. Tampoco está claro cómo esta hipoexcitabilidad de la membrana conduce al fenotipo GEFS+. [ cita requerida ]

Tipo 3

Los pacientes con GEFS+ tipo 3 tienen mutaciones en el gen GABRG2, que codifica la subunidad γ2 del GABA A (figura 2). La primera mutación descubierta en GABRG2 fue K289M, en la región extracelular que une los dominios que atraviesan la membrana M2 y M3. Los ovocitos inyectados con las subunidades α1, β2 y γ2 producen grandes corrientes inducibles por GABA, mientras que aquellos inyectados con el mutante K289M en lugar de las subunidades de tipo salvaje producen corrientes mucho más pequeñas (alrededor del 10% de las de tipo salvaje). Esta corriente anormal no es el resultado de la no incorporación de subunidades mutantes, ya que los receptores que contienen mutantes siguen siendo sensibles a las benzodiazepinas , una propiedad para la que se requieren subunidades γ funcionales. Debido a estos resultados, se cree que el fenotipo GEFS+ en estos individuos es el resultado de la hiperexcitabilidad. [35]

Simultáneamente con la mutación anterior, un segundo grupo encontró una segunda mutación en GABRG2 asociada con GEFS+. Esta mutación, R43Q, se encuentra en uno de los dos sitios de unión de benzodiazepinas ubicados en el extremo N extracelular. Las benzodiazepinas, como el diazepam , potencian la corriente inducida por GABA . Esta potenciación se elimina en las células que expresan la subunidad mutante R43Q en lugar de la subunidad γ de tipo salvaje. Esta mutación no afecta la capacidad de la subunidad para coensamblarse en receptores funcionales, ya que aún confiere resistencia al bloqueo de la corriente GABA por el zinc . Al igual que con la mutación anterior, se espera que esta mutación resulte en hiperexcitabilidad neuronal. [36] [37]

La última mutación conocida de tipo 3 de GEFS+ es una mutación sin sentido , Q351X, ubicada en la región intracelular que une los segmentos tercero y cuarto que atraviesan la membrana. Cuando esta subunidad mutante se expresa en células con subunidades α y β de tipo salvaje, produce receptores no funcionales. Dado que las subunidades α y β de tipo salvaje expresadas solas pueden producir corriente inducible por GABA, esto indica que la mutación impide tanto el coensamblaje de las subunidades mutantes y de tipo salvaje como también el coensamblaje de las subunidades α y β de tipo salvaje o impide el tráfico adecuado del receptor formado a la membrana. La fusión de GFP en esta subunidad mutada ha indicado que está localizada en el retículo endoplasmático en lugar de la membrana celular . Al igual que con otras mutaciones conocidas de tipo 3 de GEFS+, Q351X probablemente resulte en hiperexcitabilidad neuronal. [38]

Mutaciones del gen SCN2A

Figura 3. Estructura esquemática de SCN2A con posiciones de mutación asociadas a GEFS+ indicadas por puntos rojos.

El último tipo de GEFS+ es causado por mutaciones en el gen SCN2A, que codifica una subunidad α del canal de sodio . La primera mutación asociada en este gen es R187W, ubicada en la región intracelular que une las unidades de membrana dos y tres en el primer dominio (D1S2-S3, figura 3). Los pacientes con esta mutación tienen convulsiones tanto febriles como afebriles. El examen electrofisiológico de este mutante reveló que aumenta la constante de tiempo para la inactivación, presumiblemente aumentando la corriente de sodio y provocando hiperexcitabilidad. Sin embargo, esta mutación también produce canales que se inactivan a potenciales más hiperpolarizados en relación con los canales de tipo salvaje, lo que indica hipoexcitabilidad. Aún no está claro si el resultado de esta mutación en la excitabilidad de la membrana es hiperexcitabilidad o hipoexcitabilidad. [29] [39]

La segunda mutación conocida en SCN2A asociada con GEFS+ es R102X. Esta mutación se encuentra en el extremo N intracelular (figura 3) y produce SMEI en los pacientes. El resultado de esta mutación son canales completamente no funcionales e hipoexcitabilidad de la membrana. La proteína mutante truncada también parece provocar que los canales de tipo salvaje se inactiven a potenciales más hiperpolarizados, lo que indica que también actúa de manera negativa dominante . [40]

Gestión

El tratamiento a largo plazo se realiza con medicación anticonvulsiva, principalmente valproato , estiripentol , topiramato o clobazam . [41] La dieta cetogénica también ha resultado útil en ciertos casos [42]

El tratamiento de las convulsiones repentinas se realiza con benzodiazepinas como el midazolam. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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