El factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 (es decir, FIP1L1 ; también denominado factor de procesamiento del extremo 3' del pre-ARNm FIP1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FIP1L1 (también conocido como Rhe, FIP1 y hFip1). [5] [6] Un aspecto médicamente importante del gen FIP1L1 es su fusión con otros genes para formar genes de fusión que causan hipereosinofilia clonal y enfermedades leucémicas en humanos.
El gen humano FIP1L1 se encuentra en el cromosoma 4 en la posición q12 (4q12), contiene 19 exones y codifica una proteína completa que consta de 594 aminoácidos . Sin embargo, el empalme alternativo de su ARNm precursor da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican distintas isoformas de la proteína FIP1L1 . El gen FIP1L1 se encuentra en una amplia gama de especies, siendo designado como FIP1 en Saccharomyces cerevisiae (levadura) y fip1l1 en el salmón coho , así como en ratones y numerosas otras especies de mamíferos. [7] [8]
En los seres humanos, una deleción cromosómica intersticial de aproximadamente 800 kilobases en 4q12 elimina el gen CHIC2 (es decir, el gen del dominio hidrofóbico rico en cisteína 2) para crear una fusión en marco del gen FIP1L1 con el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PGDFRA ) . El producto de PDGFRA , el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), es un receptor de tirosina quinasa de la clase III de RTK . Cuando se une a su ligando adecuado, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la tirosina quinasa se activa en la fosforilación de proteínas que, entre otras funciones, promueven el crecimiento y la proliferación celular. (La mutación FIP1L1-PDGFRA fue la primera descripción de una mutación de ganancia de función resultante de una deleción intersticial en lugar de una translocación cromosómica ). El gen de fusión FIP1L1-PDGFRA consiste en el extremo 5' de FIP1L1 unido al extremo 3' de PGDFRA en puntos de ruptura variables en ambos genes que se extienden sobre una región de 40 kilobases en FIP1L1 y una pequeña región del exón 12 en PDGFRA . El gen de fusión puede producir una proteína que consiste en los primeros 233 aminoácidos de FIP1L1 unidos a los últimos 523 aminoácidos de PDGFRA o proteínas fusionadas que consisten en otras longitudes de aminoácidos de FIP1L1 y PDGFRA. Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA conocidas exhiben actividades patológicas similares, si no idénticas. [9]
Una translocación cromosómica de FIP1L1 (4q12) con el gen del receptor de ácido retinoico alfa , es decir, RARA , (17q12) en varios puntos produce un gen de fusión (15;17)(q22;q21), FIP1L1-RARA que también ha sido implicado en el desarrollo de enfermedades leucémicas humanas en tres informes de casos. [10]
FIP1L1 es una subunidad del complejo subunidad 1 del factor de especificidad de escisión y poliadenilación (CPSF1) que poliadenila el extremo 3' de los ARNm precursores (pre-ARNm) (ver CPSF ). El motivo FIP1 de 40 aminoácidos en FIP1L1 es responsable de su unión a CPSF1. CPSF1 es una proteína procesadora de ARN que se une a secuencias ricas en uracilo en el pre-ARNm, se une simultáneamente con y estimula POPOLA, es decir, polinucleótido adenililtransferasa , y luego procede a agregar residuos de adenililo al pre-ARNm. Esta acción de poliadenililo aumenta la maduración y el movimiento del pre-ARNm desde el núcleo al citoplasma al mismo tiempo que aumenta la estabilidad del ARNm formado a partir del pre-ARNm: FIP1L1 es un factor de procesamiento del extremo 3' del pre-ARNm. Las fusiones del gen FIP1L1 entre éste y los genes del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, alfa ( PGDFRA ) o del receptor de ácido retinoico alfa (RARA) son causas de ciertas enfermedades humanas asociadas con niveles patológicamente aumentados de eosinófilos en sangre y/o leucemias . [10] [7]
Se han detectado genes de fusión FIP1L1-PDGFRA en los eosinófilos , neutrófilos , mastocitos , monocitos , linfocitos T y linfocitos B implicados en neoplasias hematológicas. Esto sugiere que el defecto genético subyacente inicial en estas neoplasias puede comenzar en células progenitoras mieloides o linfoides o en precursores de estas células progenitoras mieloides y linfoides. [9] En la mayoría de los casos, esta fusión aparece y promueve la proliferación y diferenciación de células precursoras mieloides a lo largo del linaje de los eosinófilos . En otros casos, sin embargo, la fusión, aunque ocurre en células precursoras mieloides, promueve la proliferación y diferenciación de células precursoras a lo largo del linaje de los neutrófilos o, con menor frecuencia, ocurre en células precursoras linfoides para promover la proliferación y diferenciación de células precursoras a lo largo del linaje linfoide . [11]
Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA conservan la actividad de la tirosina quinasa relacionada con PDGFRA pero, a diferencia de PDGFRA, su tirosina quinasa es constitutiva , es decir, continuamente activa: las proteínas de fusión carecen del extremo 3' de la proteína intacta que incluye su dominio yuxtamembrana que normalmente bloquea la actividad de la tirosina quinasa a menos que PDGFRA esté unido a su ligando activador , el factor de crecimiento derivado de plaquetas . Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA también son resistentes a la vía normal de degradación de PDGFRA, es decir, la ubiquitinación dependiente del proteasoma . En consecuencia, son altamente estables, de larga duración, no reguladas y expresan continuamente las acciones estimulantes de su componente de tirosina quinasa PDGFRA. [9] En consecuencia, las células que expresan las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA se diferencian y proliferan a lo largo de los linajes de eosinófilos, otros granulocitos o linfocitos T y los portadores de estas mutaciones sufren: a) eosinofilia crónica que puede progresar a hipereosinofilia , síndrome hipereosinofílico y leucemia eosinofílica crónica ; b) un tipo de neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica que no se distingue por la eosinofilia; o c) leucemia/linfoma linfoblástico T. [ 9] [11] [12] Se ha informado de al menos un caso de enfermedad inducida por FIP1L1-PDGFRA presentada como un sarcoma mieloide con eosinofilia. [9] (es decir, estas respuestas patológicas de proliferación y diferenciación se deben a la actividad ininterrumpida de la tirosina quinasa de las proteínas de fusión en la fosforilación y, por lo tanto, la activación de ciertas proteínas que promueven estas funciones. Por ejemplo, los estudios in vitro muestran que un gen de fusión FIP1L1-PDGFRA estimula las células CD34+ para proliferar y diferenciarse a lo largo del linaje de los eosinófilos al provocar la activación de las vías de señalización de las células NF-κB , STAT5 y la proteína quinasa B. El componente FIP1L1 de FIP1L1-PDGFRA es necesario para que la proteína de fusión active STAT4 y la proteína quinasa B. [9] [10]
La incidencia ajustada por edad del síndrome hipereosinofílico / leucemia eosinofílica crónica informada por la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (Versión 3) es de ~0,036 por 100.000, con una frecuencia media de fusiones de genes FIP1L1-PDGFRA que se producen en ~10% de los pacientes con hipereosinofilia detectados en países desarrollados. El gen fusionado se produce con una proporción masculino/femenino de 1,47; se desconoce la razón de este predominio masculino. El gen de fusión se ha encontrado en personas de todos los grupos de edad, pero solo raramente en bebés y niños. [12]
Aproximadamente el 70 % de los pacientes con el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (también denominado gen de fusión F/P ) y eosinofilia marcada suelen quejarse de debilidad y malestar. También pueden presentar o tener antecedentes de signos o síntomas que se deben a las acciones dañinas de los eosinófilos que se infiltran en los tejidos, como: erupciones cutáneas o eritema ; miocarditis eosinofílica (es decir, enfermedad cardíaca que puede manifestarse como enfermedad de la arteria coronaria , insuficiencia cardíaca debido a músculo cardíaco lesionado, miocardiopatía restrictiva debido a fibrosis cardíaca o bloqueo de las arterias debido a la embolización de coágulos sanguíneos que se originan en el corazón); enfermedad de las vías respiratorias pulmonares y del parénquima; gastroenteritis eosinofílica ; esofagitis eosinofílica ; y disfunción de otros órganos a los que se dirigen los eosinófilos . Aproximadamente el 30% de los pacientes en los que el gen de fusión afecta a linajes de células linfoides o granulocíticas no eosinófilas presentan signos y síntomas, respectivamente, de leucemia mieloide aguda o linfoma, leucemia/linfoma linfoblástico de células T o leucemia linfocítica . [9] [13] [14]
Los pacientes que expresan la proteína de fusión impulsora de eosinófilos presentan típicamente hipereosinofilia , definida arbitrariamente como recuentos de células sanguíneas que contienen más de 1,5 x 10 9 /litro de eosinófilos que han persistido durante más de 6 meses. Sin embargo, los niveles más bajos de recuentos de eosinófilos y/o la eosinofilia con una historia de duración más corta no son una contraindicación de los diagnósticos. Estos pacientes también presentan elevaciones en sus niveles séricos de vitamina B 12 y triptasa . Las elevaciones séricas de vitamina B 12 y triptasa se observan regularmente en la mastocitosis sistémica , una enfermedad que también puede presentarse con eosinofilia y debe distinguirse de las enfermedades inducidas por FIP1L1-PDGFRA debido a los tratamientos muy diferentes para los dos tipos de enfermedades. El examen de la médula ósea puede revelar aumentos en los eosinófilos y mastocitos , pero generalmente no contiene cantidades elevadas de células precursoras o células con anomalías cromosómicas visibles microscópicamente. Este examen puede ser útil para excluir otras enfermedades malignas asociadas con eosinofilia, como la leucemia mieloide aguda , pero no proporciona resultados definitivos que indiquen una enfermedad inducida por FIP1L1-PDGFRA . En cambio, los resultados definitivos se obtienen detectando la presencia del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA en las células sanguíneas y/o de la médula ósea de los pacientes mediante análisis citogénico utilizando hibridación in situ fluorescente o reacción en cadena de polimerasa con transcripción inversa anidada . Las formas no eosinofílicas de las enfermedades inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA se sugieren por la presencia de un número morfológicamente anormal o excesivo de células mieloides o linfoides en la sangre o la médula ósea y, con respecto a las variantes linfoides, por la presencia de linfadenopatía y/o masas de linfoma; en última instancia, estas variantes también requieren la demostración de los genes de fusión FIP1L1-PDGFRA para el diagnóstico. [9] [11] [15]
Las enfermedades de leucemia eosinofílica inducida por el gen de fusión FIP1L1- PDGFRA , a diferencia de la mayoría de las otras enfermedades que implican hipereosinofilia, suelen ser resistentes a la terapia con corticosteroides . [16] Sin embargo, y a diferencia de la mayoría de los casos de leucemia mieloide, las enfermedades de leucemia eosinofílica inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (incluido un caso que presentaba sarcoma mieloide) se han tratado con gran éxito y remisiones a largo plazo utilizando dosis bajas del inhibidor de la tirosina quinasa, Imatinib . [13] Este fármaco, también conocido como Gleevec, ha sido aprobado por la FDA y el tratamiento más exitoso para la leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia y ciertas otras enfermedades . Más recientemente, la FDA aprobó Gleevec para tratar la leucemia eosinofílica inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA . Comúnmente, los pacientes que sufren esta enfermedad responden a dosis bajas (p. ej., 100 mg/día) de Gleevec, pero si no se alcanza la remisión completa con esta dosis, pueden requerirse dosis más altas (hasta 400 mg/día) que se usan típicamente para tratar la LMC. La resistencia adquirida a Gleevec es poco común, pero se ha observado en pacientes cuyas células mutadas desarrollan una mutación T674I o D842V en el gen fusionado. [15] [11] Si las enfermedades de leucemia eosinofílica inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA se vuelven resistentes o entran en una fase acelerada o blástica mientras se recibe terapia con Gleevec, puede ser necesaria la quimioterapia agresiva y/o el trasplante de médula ósea que se usan para tratar la leucemia agresiva.
Si bien no está claro el éxito de Gleevec en el tratamiento de las formas de neoplasia mieloproliferativa/leucemia mieloblástica o leucemia linfoblástica de células T/linfoma de la enfermedad inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA , se recomienda un tratamiento inicial con el medicamento.
RARA , el gen del receptor de ácido retinoico alfa , se encuentra en el cromosoma humano 17 en la posición q21.2 (es decir, 17q21.2), consta de 17 exones y codifica la proteína nuclear del receptor de ácido retinoico alfa (RARA). La proteína RARA, cuando se une al ligando, regula la expresión de genes que están implicados en el control del desarrollo, la diferenciación, la apoptosis , la mielopoyesis y la transcripción de factores de transcripción que a su vez regulan la transcripción de genes del reloj . Las translocaciones entre este locus 17q21.2 y varios otros loci se han asociado con la leucemia promielocítica aguda . [17] Tres informes de casos han encontrado que las translocaciones cromosómicas entre los loci de los genes FIP1L1 y RARA están asociadas con dos casos de leucemia promielocítica aguda y un caso de leucemia mielomonocítica juvenil . Se sabe relativamente poco sobre la función o la terapia para estas translocaciones excepto que: a) el gen de fusión se generó yuxtaponiendo los exones 15 y 3 de FIP1L1 y RARA, respectivamente; b) el ácido retinoico , un ligando para la proteína RARA, es excepcionalmente potente para causar que una línea de eosinófilos humanos muera por apoptosis ; c) las respuestas de la enfermedad al ácido retinoico , así como a terapias más agresivas, no pudieron evaluarse debido a la gravedad y la rápida progresión de las enfermedades; d) y los estudios in vitro indican que la proteína de fusión FIP1L1-RARA reprime la activación de los genes activados por RARA. [10] [18]
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