El meprobamato , comercializado como Miltown por Wallace Laboratories y Equanil por Wyeth , entre otros, es un derivado del carbamato que se utiliza como fármaco ansiolítico . Durante un tiempo fue el tranquilizante menor más vendido , pero en gran medida ha sido reemplazado por las benzodiazepinas debido a su mayor índice terapéutico (menor riesgo de toxicidad en las dosis prescritas terapéuticamente) y menor incidencia de efectos secundarios graves.
Frank Berger estaba trabajando en un laboratorio de una compañía farmacéutica británica, buscando un conservante para la penicilina, cuando notó que un compuesto llamado mefenesina (o mianesin) calmaba a los roedores de laboratorio sin sedarlos realmente. [2] Berger posteriormente se refirió a este efecto "tranquilizante" en un artículo ahora histórico, publicado por el British Journal of Pharmacology en 1946. [3] [4] Sin embargo, existían tres inconvenientes principales para el uso de mefenesina como tranquilizante: una duración de acción muy corta, mayor efecto en la médula espinal que en el cerebro (lo que resulta en un índice terapéutico muy bajo ) y una actividad débil. [5]
En mayo de 1950, después de mudarse a Carter Products en Nueva Jersey, Berger y un químico, Bernard John Ludwig, sintetizaron un compuesto tranquilizante químicamente relacionado, el meprobamato, que superó estos tres inconvenientes. [6] Wallace Laboratories, una subsidiaria de Carter Products, compró la licencia y bautizó su nuevo producto "Miltown" en honor al distrito de Milltown , Nueva Jersey. Lanzado en 1955, rápidamente se convirtió en el primer fármaco psicotrópico de gran éxito en la historia de Estados Unidos, volviéndose popular en Hollywood y ganando fama por sus efectos aparentemente milagrosos. [7] Desde entonces se ha comercializado bajo más de 100 nombres comerciales, desde Amepromat hasta Quivet y Zirpon. [8]
Un estudio de diciembre de 1955 de 101 pacientes en el Hospital Estatal de Mississippi en Whitfield, Condado de Rankin, Mississippi , encontró que el meprobamato era útil para aliviar los "síntomas mentales": el 3% de los pacientes se recuperó por completo, el 29% mejoró mucho, el 50% mejoró un poco, mientras que el 18% notó pocos cambios. Los pacientes autodestructivos se volvieron cooperativos y más tranquilos, y experimentaron una reanudación del pensamiento lógico. En el 50% de los casos, la relajación produjo hábitos de sueño más favorables. Después del ensayo, se interrumpieron posteriormente la hidroterapia y todo tipo de tratamiento de choque . [9] Se descubrió que el meprobamato ayudaba en el tratamiento de los alcohólicos en 1956. [10] En 1957, se habían llenado más de 36 millones de recetas de meprobamato solo en los EE. UU., se habían fabricado mil millones de píldoras y representaba un tercio de todas las recetas escritas. [11] Berger, director clínico de los Laboratorios Wallace, lo describió como un relajante del sistema nervioso central , mientras que otros tranquilizantes lo suprimían. Un estudio de la Universidad de Michigan descubrió que el meprobamato afectaba la capacidad de conducir. Aunque los pacientes informaron que podían relajarse más fácilmente, el meprobamato no alivió por completo sus sentimientos de tensión. Las revelaciones se produjeron en una reunión científica especial en el Hotel Barbizon Plaza de la ciudad de Nueva York , en la que Aldous Huxley dirigió una sesión vespertina. Predijo el desarrollo de muchas sustancias químicas "capaces de cambiar la calidad de la conciencia humana", en los próximos años. [12]
El meprobamato fue una de las primeras drogas que se publicitó ampliamente entre el público en general; su usuario, Milton Berle, promocionó intensamente la droga en su programa de televisión, llamándose a sí mismo "tío Miltown". [13] Miltown pronto se volvió omnipresente en la vida estadounidense de los años 50: 1 de cada 20 estadounidenses la había consumido a fines de 1956, [14] y los comediantes populares hacían tantas bromas sobre la droga como sobre Elvis Presley . [15]
En enero de 1960, Carter Products, Inc. y American Home Products Corporation (que comercializaba el meprobamato como Equanil) fueron acusadas de haber conspirado para monopolizar el mercado de tranquilizantes suaves. Se reveló que la venta de meprobamato reportó 40.000.000 de dólares a los acusados. De esta cantidad, American Home Products obtuvo aproximadamente dos tercios y Carter aproximadamente un tercio. El gobierno de los EE. UU. solicitó una orden que obligara a Carter a poner su patente del meprobamato a disposición de cualquier empresa que deseara utilizarla sin cargo alguno. [16]
En abril de 1965, el meprobamato fue eliminado de la lista de tranquilizantes cuando los expertos dictaminaron que el fármaco era , en cambio, un sedante . La Farmacopea de los Estados Unidos publicó el fallo. Al mismo tiempo, la Medical Letter reveló que el meprobamato podía ser adictivo en dosis no muy superiores a las recomendadas. [17] En diciembre de 1967, el meprobamato fue colocado bajo control de abuso mediante enmiendas a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . Se exigió que se mantuvieran registros sobre la producción y distribución. Se impusieron límites a la duración de la prescripción y a las recargas. [18]
La producción continuó durante la década de 1960, pero en 1970 el meprobamato fue catalogado como sustancia controlada después de que se descubrió que causaba dependencia física y psicológica.
El 19 de enero de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos retiró la autorización de comercialización en la Unión Europea a todos los medicamentos que contenían meprobamato, "debido a los graves efectos secundarios observados con el medicamento". El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia "concluyó que los beneficios del meprobamato no superan sus riesgos". [19] En octubre de 2013, Canadá también retiró la autorización de comercialización. [20]
Aunque se comercializó como más seguro, el meprobamato tiene la mayoría de los efectos farmacológicos y los peligros de los barbitúricos y actúa en el sitio de unión de los barbitúricos (aunque es menos sedante en dosis efectivas). Se informa que tiene algunas propiedades anticonvulsivas contra las crisis de ausencia , pero puede exacerbar las crisis tónico-clónicas generalizadas .
El mecanismo de acción del meprobamato no se conoce por completo. Se ha demostrado en estudios con animales que tiene efectos en múltiples sitios del sistema nervioso central, incluido el tálamo y el sistema límbico . El meprobamato se une a los receptores GABA A [21] [22], lo que interrumpe la comunicación neuronal en la formación reticular y la médula espinal , lo que provoca sedación y percepción alterada del dolor. El meprobamato tiene la capacidad de activar corrientes incluso en ausencia de GABA. [21] Esta propiedad relativamente única hace que el meprobamato sea excepcionalmente peligroso cuando se usa en combinación con otros fármacos mediados por GABA (incluido el alcohol ). También es un potente inhibidor de la recaptación de adenosina . [23] [24] Los fármacos relacionados incluyen carisoprodol y tibamato ( profármacos del meprobamato), fenprobamato , felbamato , mebutamato y metocarbamol .
El meprobamato está autorizado [¿ dónde? ] para el alivio a corto plazo de la ansiedad, aunque no se sabe si los supuestos efectos ansiolíticos del meprobamato son separables de sus efectos sedantes. Su eficacia como agente selectivo para el tratamiento de la ansiedad no ha sido probada en humanos [25] y no se utiliza con tanta frecuencia como las benzodiazepinas para este propósito.
El meprobamato está disponible en comprimidos de 200 y 400 mg para administración oral. También es un componente del fármaco combinado Equagesic (interrumpido en el Reino Unido en 2002) y actúa como relajante muscular .
El meprobamato, al igual que los barbitúricos, posee un potencial analgésico/anestésico. También se encuentra como componente de las cápsulas analgésicas combinadas Stopayne [junto con paracetamol (acetaminofén), cafeína y fosfato de codeína ].
Los síntomas de sobredosis de meprobamato incluyen somnolencia, dolor de cabeza, lentitud, falta de respuesta o coma; pérdida del control muscular; deterioro grave o cese de la respiración; o shock. [26] Se ha informado de muerte con la ingestión de tan solo 12 g de meprobamato y supervivencia con hasta 40 g. En una sobredosis, los comprimidos de meprobamato pueden formar un bezoar gástrico, lo que requiere la eliminación física de la masa no disuelta de comprimidos a través de un endoscopio; por lo tanto, se debe considerar la administración de carbón activado incluso después de 4 horas o más o si los niveles están aumentando. [27]
El meprobamato es una droga de la Lista IV (EE. UU.) (S5 en Sudáfrica) [28] según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . Con un uso prolongado, puede causar dependencia física y un síndrome de abstinencia potencialmente mortal similar al de los barbitúricos y el alcohol ( delirium tremens ). Por este motivo, la interrupción se logra a menudo mediante un régimen prolongado de dosis decrecientes lentamente durante un período de semanas o incluso meses. Alternativamente, el paciente puede cambiar a un agente gabaérgico de acción más prolongada como el diazepam (de manera similar al uso de la terapia con metadona para la adicción a los opiáceos) antes de intentar la reducción gradual.
Aunque se cree ampliamente que un edema cerebral agudo fue la causa inicial de la muerte del actor y artista marcial Bruce Lee en 1973, otro factor que puede haber agravado y contribuido a la muerte de Lee fue su decisión de tomar Equagesic (una marca que combinaba meprobamato y aspirina). [29]
"En la edición de enero de 2008 de Drug Safety Update, un artículo de última hora anunció la reciente revisión europea del carisoprodol , en la que el Comité de Medicamentos de Uso Humano concluyó que los riesgos del tratamiento superan los beneficios. Esta revisión fue provocada por las preocupaciones de la Agencia Médica Noruega de que el carisoprodol (convertido en meprobamato después de la administración) estaba asociado con un mayor riesgo de abuso, adicción, intoxicación y deterioro psicomotor". Febrero de 2008. [30]
La Agencia Europea de Medicamentos recomendó en enero de 2012 la suspensión de las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen meprobamato en la Unión Europea.
El meprobamato, dicarbamato de 2-metil-2-propil-1,3-propanodiol, se sintetiza mediante la reacción de 2-metilvaleraldehído con dos moléculas de formaldehído y la posterior transformación del 2-metil-2-propilpropan-1,3-diol resultante en el dicarbamato mediante reacciones sucesivas con fosgeno y amoníaco .