La enfermedad de Krabbe ( EK ) (también conocida como leucodistrofia de células globoides [3] o lipidosis de galactosilceramida ) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal rara y a menudo mortal que provoca un daño progresivo al sistema nervioso . La EK implica un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos y se hereda con un patrón autosómico recesivo . La enfermedad lleva el nombre del neurólogo danés Knud Krabbe (1885-1961). [4]
Los síntomas de la enfermedad de Krabbe de aparición infantil asintomática (<12 meses después del nacimiento) y de aparición tardía se presentan de manera diferente. De los individuos con enfermedad de Krabbe de inicio infantil, 85 a 90% presentan deterioro neurológico progresivo en la infancia y muerte antes de los dos años. [5] Los síntomas incluyen irritabilidad , fiebre , rigidez de las extremidades, convulsiones , dificultades para alimentarse (como ERGE ), vómitos , episodios de mirada fija y desaceleración del desarrollo mental y motor . En las primeras etapas de la enfermedad, los médicos suelen confundir los síntomas con los de parálisis cerebral . Otros síntomas incluyen debilidad muscular , espasticidad , sordera , atrofia óptica , agrandamiento del nervio óptico, [6] ceguera, parálisis y dificultad al tragar . También puede producirse una pérdida de peso prolongada. [ cita necesaria ]
Entre el 10% y el 15% de las personas con enfermedad de Krabbe de aparición tardía tienen una progresión de la enfermedad mucho más lenta. Estos individuos también pueden presentar síntomas como esotropía , dificultad para hablar y desarrollo lento o pérdida de hitos motores. [5]
La enfermedad de Krabbe está causada por mutaciones en el gen GALC situado en el cromosoma 14 (14q31), [7] que se hereda de forma autosómica recesiva . Las mutaciones en el gen GALC provocan una deficiencia de una enzima llamada galactosilceramidasa . [8] En casos raros, puede ser causado por una falta de saposina A activa (un derivado de la prosaposina ). [1]
La acumulación de lípidos no metabolizados afecta negativamente el crecimiento de la vaina protectora de mielina del nervio (la cubierta que aísla muchos nervios ), lo que provoca desmielinización y una degeneración progresiva grave de las habilidades motoras. Como parte de un grupo de trastornos conocidos como leucodistrofias , la enfermedad de Krabbe resulta del crecimiento y desarrollo imperfectos de la mielina. [ cita necesaria ]
La deficiencia de galactosilceramidasa también resulta en una acumulación de un glicoesfingolípido llamado psicosina , que es tóxico para los oligodendrocitos , un tipo de célula no neuronal que se encuentra en el sistema nervioso, denominada colectivamente neuroglia . [9]
Existen algunas formas de ayudar a identificar la presencia de la enfermedad de Krabbe. La detección de la enfermedad de Krabbe en recién nacidos incluye el análisis de células sanguíneas secas para determinar la actividad de la enzima GALC y el análisis molecular para detectar evidencia de mutaciones de la enzima GALC. Los bebés que presenten baja actividad enzimática y/o mutaciones enzimáticas deben ser remitidos para pruebas de diagnóstico y exámenes neurológicos adicionales. [10] Se observa una actividad de la enzima GALC del 0 al 5 % en todos los individuos sintomáticos con la enfermedad de Krabbe. [5] La alta concentración de psicosina en gotas de sangre seca también puede identificarse como un marcador de la enfermedad de Krabbe. [11] Un estudio de 2011 descubrió que las personas con enfermedad de Krabbe, más aún en las personas de aparición tardía, tienden a tener un aumento anormal en la concentración de proteínas en el LCR. [12]
La enfermedad puede diagnosticarse por su agrupación característica de ciertas células (células globoides multinucleadas), desmielinización y degeneración de los nervios y destrucción de las células cerebrales. Se pueden usar tinciones especiales para mielina (p. ej., azul rápido de Luxol ) para ayudar al diagnóstico [ cita necesaria ] .
Nueva York, [13] Missouri y Kentucky [14] incluyen a Krabbe en el panel de detección de recién nacidos . [15] Indiana comenzó a realizar pruebas de detección en 2020. [16]
Aunque no existe una cura conocida para la enfermedad de Krabbe, se ha demostrado que el trasplante de médula ósea o el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) beneficia a los casos en las primeras etapas del curso de la enfermedad. Generalmente, el tratamiento del trastorno es sintomático y de apoyo . La fisioterapia puede ayudar a mantener o aumentar el tono muscular y la circulación. [ cita necesaria ]
Un estudio de 15 años sobre los resultados del desarrollo de niños con enfermedad de Krabbe que se sometieron a un TCMH en las primeras siete semanas después del nacimiento encontró que los pacientes tienen un mejor pronóstico tanto para la esperanza de vida como para la funcionalidad, con una progresión más lenta de la enfermedad. [17] Incluso las personas sintomáticas con enfermedad de Krabbe de aparición tardía pueden beneficiarse del TCMH si se diagnostica a tiempo. [18] La sangre del cordón umbilical se utiliza normalmente como fuente para las células madre del trasplante. [19] Actualmente se están inscribiendo pacientes en ensayos clínicos para terapia génica. [20]
El manejo de los síntomas puede ser particularmente difícil para las personas con inicio infantil, ya que los síntomas tienden a progresar rápidamente. [19] Debido a que no existe tratamiento para la enfermedad de Krabbe, el tratamiento de la afección suele ser de apoyo y tiene como objetivo aliviar los síntomas. Se recomienda realizar evaluaciones frecuentes para anticipar la aparición de ciertos síntomas y prepararse para ellos. [5] La fisioterapia puede ayudar a aliviar las dificultades motoras y aumentar la fuerza, la movilidad y la flexibilidad. [5]
Las sondas de gastrostomía se utilizan para evitar las dificultades de alimentación y prevenir la aspiración. Comúnmente se realiza una inserción simultánea de una sonda de gastrostomía y un procedimiento de funduplicatura de Nissen para evitar la necesidad de un procedimiento quirúrgico secundario. [19] Las personas con enfermedad de Krabbe con déficits motores graves tienden a ser más susceptibles a la sobrealimentación, ya que requieren menos consumo de calorías y, por lo tanto, consumen menos calorías de las que los cuidadores pueden esperar. [19] También hay evidencia de que las vacunas de rutina pueden acelerar la progresión de la enfermedad; Muchas personas con enfermedad de Krabbe tienden a no seguir los procedimientos de vacunación tradicionales. [19]
En la enfermedad de Krabbe infantil, la muerte suele producirse en la primera infancia. Un estudio de 2011 encontró tasas de supervivencia a uno, dos y tres años del 60%, 26% y 14%, respectivamente, y algunos sobrevivieron más. Los pacientes con enfermedad de Krabbe de aparición tardía tienden a tener una progresión más lenta de la enfermedad y a vivir mucho más tiempo. [2]
Esta enfermedad no sólo afecta a los humanos, sino que también se ha observado que otros animales como monos, ratones y perros desarrollan la enfermedad de Krabbe. Si bien ciertas deleciones de genes son más frecuentes que otras, se han descubierto en todo el mundo nuevas mutaciones que provocan la enfermedad de Krabbe. Lo más común es que la causa subyacente de la enfermedad sea la deleción de un gen GALC, que provoca una deficiencia en la enzima GALC. Esta es la circunstancia en el 80% de los pacientes que tienen orígenes europeos y mexicanos. [21] La tasa de mortalidad de la enfermedad de Krabbe infantil temprana es del 90% antes de los dos años. La aparición más tardía de los síntomas se asocia con una esperanza de vida más larga; los niños mayores generalmente sobreviven de dos a siete años después del diagnóstico inicial. [22]
La enfermedad de Krabbe ocurre aproximadamente en uno de cada 100.000 nacimientos. [23] Debido a que la enfermedad es genética, las tasas de incidencia varían ampliamente de una población a otra. [21] La tasa de incidencia es extremadamente baja en Japón, con entre 5 y 10 casos por 1.000.000 de nacidos vivos. En los Estados Unidos, la enfermedad de Krabbe ocurre en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [24] Los países escandinavos informan tasas de incidencia de uno de cada 50.000 nacimientos. [25] En determinadas comunidades la enfermedad de Krabbe es mucho más frecuente, como en la comunidad drusa de Israel , que tiene una tasa de incidencia de 6 de cada 1.000 nacidos vivos. [24] Se cree que esta tasa más alta se debe en parte a una alta frecuencia de matrimonios consanguíneos . Se encontró que casi el 35% de todos los matrimonios drusos eran entre parientes familiares de primos hermanos. [26] No se han reportado casos de enfermedad de Krabbe entre la comunidad judía. [24]
El tiempo de aparición también varía en frecuencia según la ubicación. La enfermedad de Krabbe infantil temprana es la forma más común de la enfermedad en general, pero las comunidades nórdicas tienden a tener tasas aún más altas de enfermedad de Krabbe de aparición temprana, mientras que los países del sur de Europa tienen incidencias más altas de casos de aparición tardía. Es difícil estimar la incidencia de la enfermedad de Krabbe de aparición en la edad adulta, debido a las discrepancias en la clasificación de los casos de aparición tardía frente a los de aparición en la edad adulta. [24]
El ex mariscal de campo de los Buffalo Bills, Jim Kelly, ha sido un líder en la obtención de reconocimiento y financiación para la investigación de la enfermedad de Krabbe tras el diagnóstico de su hijo, Hunter, en 1997. Hunter Kelly murió a causa de la enfermedad el 5 de agosto de 2005, a la edad de ocho años. [ cita necesaria ] Crearon Hunter's Hope, una fundación que busca promover la detección, la investigación y los tratamientos en recién nacidos, y brinda apoyo a las familias de niños con leucodistrofia. [ cita necesaria ]
La defensa familiar es una parte fundamental del avance de las pruebas de detección de recién nacidos, y muchas familias de Krabbe han logrado avances significativos en la defensa en sus estados. [ cita necesaria ]
Como ejemplo, Cove Ellis es una niña de Georgia, Estados Unidos, a quien le diagnosticaron la enfermedad a principios de 2016. La familia de Ellis, junto con su comunidad, ha trabajado para crear conciencia sobre la enfermedad y ayudó a aprobar la "Ley Cove", que brinda a los padres la opción de realizarse exámenes prenatales para detectar la enfermedad, lo que potencialmente puede salvar al niño de la morbilidad y mortalidad de la enfermedad de Krabbe. [27]
La enfermedad de Krabbe se encuentra en ratones [28] y también se puede encontrar en gatos [29] y perros, particularmente en los West Highland White Terriers y Cairn Terriers . [30] [31]
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares .