La acondroplasia es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante cuya característica principal es el enanismo . [3] Es la causa más común de enanismo [4] y afecta a aproximadamente 1 de cada 27.500 personas. [3] En aquellos con la afección, los brazos y las piernas son cortos , mientras que el torso suele tener una longitud normal. [3] Los afectados tienen una altura adulta promedio de 131 centímetros (4 pies 4 pulgadas) para los hombres y 123 centímetros (4 pies) para las mujeres. [3] Otras características pueden incluir una cabeza agrandada con frente prominente (protuberancia frontal) [3] y subdesarrollo de la parte media de la cara (hipoplasia de la parte media de la cara). [6] Las complicaciones pueden incluir apnea del sueño o infecciones recurrentes del oído . [3] La acondroplasia incluye la extremadamente rara displasia esquelética de miembros cortos con inmunodeficiencia combinada grave .
La acondroplasia es causada por una mutación en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR3 ) que hace que su proteína sea hiperactiva . [3] La acondroplasia produce un deterioro del crecimiento óseo endocondral (crecimiento óseo dentro del cartílago). [7] El trastorno tiene un modo de herencia autosómico dominante , lo que significa que solo se requiere una copia mutada del gen para que se produzca la afección. [8] Alrededor del 80% de los casos se producen en hijos de padres sin la enfermedad y son el resultado de una mutación nueva ( de novo o esporádica), que se origina más comúnmente como un cambio espontáneo durante la espermatogénesis . [5] El resto se hereda de un padre con la afección. [3] El riesgo de una nueva mutación aumenta con la edad del padre . [4] En familias con dos padres afectados, los niños que heredan ambos genes afectados suelen morir antes del nacimiento o en la primera infancia por dificultades respiratorias. [3] La afección generalmente se diagnostica en función de las características clínicas, pero puede confirmarse mediante pruebas genéticas . [5] Las mutaciones en FGFR3 también causan afecciones relacionadas con la acondroplasia, incluida la hipocondroplasia y SADDAN (acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans), un trastorno poco común del crecimiento óseo caracterizado por anomalías esqueléticas, cerebrales y cutáneas que resultan en una displasia esquelética grave de miembros cortos con inmunodeficiencia combinada grave . [9]
Los tratamientos incluyen terapia de moléculas pequeñas con un análogo del péptido natriurético C ( vosoritide ), aprobado para mejorar la velocidad de crecimiento en niños con acondroplasia según los resultados de ensayos en humanos de fase 3, aunque se desconocen sus efectos a largo plazo. [10] También se puede utilizar la terapia con hormona del crecimiento . [5] Pueden ser necesarios esfuerzos para tratar o prevenir complicaciones como la obesidad , la hidrocefalia , la apnea obstructiva del sueño , las infecciones del oído medio o la estenosis espinal . [5] Los grupos de apoyo apoyan a las personas con acondroplasia, incluidos Little People of America (LPA) y Growing Stronger. También existen organizaciones de médicos sin fines de lucro para difundir información sobre las opciones de tratamiento y manejo, incluido el desarrollo de recursos para pacientes.
Los niños con acondroplasia suelen tener un tono muscular menor, por lo que es común que tengan retrasos en la marcha y en las habilidades motoras. También es común que los niños tengan piernas arqueadas, escoliosis, lordosis, artritis, problemas de flexibilidad en las articulaciones, problemas respiratorios, infecciones de oído y dientes apiñados. [12] Estos problemas se pueden tratar con cirugía, aparatos ortopédicos o fisioterapia. [ cita requerida ]
La hidrocefalia es un efecto grave asociado con la acondroplasia en niños. Esta afección se produce cuando el líquido cefalorraquídeo no puede fluir hacia dentro y hacia fuera del cráneo debido al estrechamiento de la columna vertebral. [13] Esta acumulación de líquido se asocia con agrandamiento de la cabeza, vómitos, letargo, dolores de cabeza e irritabilidad. [14] Se realiza comúnmente una cirugía de derivación para tratar esta afección, pero también se puede realizar una ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo. [15]
Los adultos con acondroplasia suelen tener problemas de obesidad y apnea del sueño. También es habitual que los adultos experimenten entumecimiento u hormigueo en las piernas debido a la compresión de los nervios. [ cita requerida ]
Algunas investigaciones han descubierto que los adultos con acondroplasia también pueden experimentar complicaciones psicosociales , generalmente asociadas con baja estatura. [7] [16]
El embarazo en mujeres con acondroplasia se considera de mayor riesgo. Las mujeres con acondroplasia generalmente dan a luz a sus bebés mediante cesárea para prevenir complicaciones que podrían ocurrir con un parto natural. [17] La inteligencia y la expectativa de vida suelen ser casi normales, aunque la compresión de la unión craneocervical aumenta el riesgo de muerte en la infancia. [18]
La acondroplasia es causada por una mutación en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR3 ). [19] Este gen codifica una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, que contribuye a la producción de colágeno y otros componentes estructurales en los tejidos y los huesos. [20] Cuando el gen FGFR3 está mutado, interfiere con la forma en que esta proteína interactúa con los factores de crecimiento, lo que conduce a complicaciones con la producción ósea. El cartílago no puede desarrollarse completamente en hueso, lo que hace que el individuo sea desproporcionadamente más bajo en altura. [21]
En el desarrollo normal, el FGFR3 tiene un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo. En la acondroplasia, la forma mutada del receptor es constitutivamente activa, y esto conduce a huesos severamente acortados. Este es un ejemplo de una mutación de ganancia de función . El efecto es genéticamente dominante , con una variante del gen FGFR3 siendo suficiente para causar acondroplasia, mientras que dos copias del gen mutante son invariablemente fatales ( letal recesivo ) antes o poco después del nacimiento. Esto ocurre debido a insuficiencia respiratoria debido a una caja torácica subdesarrollada. [3] Las personas con acondroplasia a menudo nacen de padres que no tienen la enfermedad debido a una mutación espontánea . [22]
En los casos en que la acondroplasia se hereda, su patrón es autosómico dominante. En las parejas en las que uno de los miembros tiene acondroplasia, existe un 50 % de probabilidades de transmitir el trastorno a su hijo en cada embarazo. En situaciones en las que ambos padres tienen acondroplasia, existe un 50 % de probabilidades de que el hijo tenga acondroplasia, un 25 % de probabilidades de que no la tenga y un 25 % de probabilidades de que el hijo herede el gen de ambos padres, lo que da lugar a una doble dominancia y conduce a una displasia ósea letal . [23]
Los estudios han demostrado que las nuevas mutaciones genéticas para la acondroplasia se heredan exclusivamente del padre y ocurren durante la espermatogénesis ; se ha teorizado que los espermatozoides que portan la mutación en FGFR3 tienen una ventaja selectiva sobre los espermatozoides con FGFR3 normal. [4] La frecuencia de mutaciones en los espermatozoides que conducen a la acondroplasia aumenta en proporción a la edad paterna, así como en proporción a la exposición a la radiación ionizante . [24] La tasa de aparición de acondroplasia en los hijos de padres mayores de 50 años es de 1 en 1.875, en comparación con 1 en 15.000 en la población general. [25] La investigación realizada por el urólogo Harry Fisch del Centro de Reproducción Masculina del Hospital Presbiteriano de Columbia en 2013 indicó que en los humanos este defecto puede heredarse exclusivamente del padre y se vuelve cada vez más probable con la edad paterna, específicamente en los varones que se reproducen después de los 35. [26]
Existen otros dos síndromes con una base genética similar a la acondroplasia: la hipocondroplasia y la displasia tanatofórica .
La acondroplasia se puede detectar antes del nacimiento mediante una ecografía prenatal , aunque los signos suelen ser sutiles y no son evidentes antes de la semana 24 del embarazo. [27] Se puede realizar una prueba de ADN antes del nacimiento para detectar la homocigosidad , en la que se heredan dos copias del gen mutante, una condición letal que conduce a mortinatos . El diagnóstico posnatal de la acondroplasia suele ser sencillo e implica una evaluación de las características físicas y radiográficas. [28] Las características clínicas incluyen megalocefalia, miembros cortos, frente prominente, cifosis toracolumbar e hipoplasia de la parte media de la cara. [29] Se pueden observar complicaciones como maloclusión dental, hidrocefalia y otitis media repetida. [29] El riesgo de muerte en la infancia aumenta debido a la probabilidad de compresión de la médula espinal con o sin obstrucción de las vías respiratorias superiores. [ cita requerida ]
Un estudio esquelético es útil para confirmar el diagnóstico de acondroplasia. El cráneo es grande, con un foramen magnum estrecho y una base de cráneo relativamente pequeña. Los cuerpos vertebrales son cortos y aplanados con una altura de disco intervertebral relativamente grande y hay un canal espinal congénitamente estrecho . Las alas ilíacas son pequeñas y cuadradas, con una escotadura ciática estrecha y un techo acetabular horizontal. [30] [31] Los huesos tubulares son cortos y gruesos con ahuecamiento y ensanchamiento metafisario y placas de crecimiento irregulares. [30] Hay sobrecrecimiento peroneo . La mano es ancha con metacarpianos y falanges cortos y una configuración de tridente. Las costillas son cortas con extremos anteriores ahuecados. [30] Si las características radiográficas no son clásicas, se debe considerar la búsqueda de un diagnóstico diferente. Debido a la estructura ósea extremadamente deformada, las personas con acondroplasia a menudo tienen " doble articulación ". El diagnóstico se puede realizar mediante ecografía fetal por discordancia progresiva entre la longitud corta del fémur y el diámetro biparietal con la edad. La configuración de la mano en tridente se puede observar si los dedos están completamente extendidos. [ cita requerida ]
Otra característica común del síndrome es la giba toracolumbar en la infancia. [32]
No existe una cura conocida para la acondroplasia, aunque se ha descubierto la causa de la mutación en el receptor del factor de crecimiento. Aunque la utilizan quienes no tienen acondroplasia para ayudar al crecimiento, la hormona del crecimiento humana no ayuda a las personas con acondroplasia, que implican una vía hormonal diferente. Por lo general, los mejores resultados aparecen durante el primer y segundo año de terapia. [33] Después del segundo año de terapia con hormona del crecimiento, el crecimiento óseo beneficioso disminuye, [34] por lo que la terapia no es un tratamiento satisfactorio a largo plazo. [33] A diciembre de 2020, el tratamiento de la acondroplasia con hormona del crecimiento humana estaba aprobado solo en Japón. [35]
El fármaco de molécula pequeña vosoritide se utiliza para mejorar la velocidad de crecimiento en niños con acondroplasia, [10] aunque se desconocen sus efectos a largo plazo. El vosoritide inhibe la actividad del FGFR3 . [36] Se ha puesto a disposición de forma gradual en diferentes países a partir de 2021.
El alargamiento de extremidades aumentará la longitud de las piernas y los brazos de una persona con acondroplasia, [37] pero existe poco consenso médico con respecto a esta práctica. La edad de la cirugía puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta. [38]
Las investigaciones también han demostrado que la introducción de los padres de niños con acondroplasia a grupos de apoyo y defensa en el momento del diagnóstico puede mejorar los resultados. [39] Existen varios grupos de defensa de pacientes para apoyar a las personas con acondroplasia y sus familias. [40] Hay recursos disponibles para apoyar a los pacientes y sus cuidadores con información que pueden distribuir a sus médicos, quienes pueden no estar familiarizados con los requisitos médicos únicos del manejo de la acondroplasia. También hay disponibles pautas de mejores prácticas orientadas al médico para guiar a los médicos en el manejo de los trastornos de la columna vertebral, [41] la estenosis del foramen magnum, [6] las implicaciones craneofaciales, [42] el embarazo, [43] y las necesidades perioperatorias [44] de las personas con acondroplasia.
La acondroplasia es una de varias enfermedades congénitas con presentaciones similares, como la osteogénesis imperfecta , la displasia epifisaria tardía múltiple, la acondrogénesis , la osteopetrosis y la displasia tanatofórica . Esto dificulta las estimaciones de prevalencia, con criterios de diagnóstico cambiantes y subjetivos a lo largo del tiempo. Un estudio detallado y de larga duración en los Países Bajos encontró que la prevalencia determinada al nacer era de solo 1,3 por 100 000 nacidos vivos. [45] Otro estudio realizado al mismo tiempo encontró una tasa de 1 por 10 000. [45] Una revisión y un metanálisis de 2020 estimaron una prevalencia mundial de 4,6 por 100 000. [46]
Además de los problemas físicos, las personas con acondroplasia también pueden experimentar problemas psicológicos, como miedo o una percepción negativa de las personas con acondroplasia. Gollust et al. han indicado que los adultos con acondroplasia tienden a tener una autoestima, un ingreso anual, un nivel educativo y una calidad de vida (CV) más bajos en comparación con sus hermanos no afectados. [47] Curiosamente, el estudio de Golust reveló que los sujetos tenían la misma probabilidad de citar desventajas relacionadas con barreras sociales que con problemas de salud y funcionamiento. [ cita requerida ]
Por otro lado, otros investigadores, como Ancona, afirman que para muchos individuos en entornos inmediatos que tienen una aceptación natural de la condición desde el principio, su principal desafío radica en adaptarse a un mundo diseñado para quienes no tienen la condición. Sin embargo, cuando la sociedad rechaza la condición desde el principio y la asocia con una ansiedad destructiva, daña significativamente la autoimagen del individuo y conduce a su exclusión social. Por lo tanto, la autora plantea la hipótesis de que un entorno de aceptación es crucial para prevenir un sufrimiento significativo para las personas con acondroplasia y para garantizar los mejores resultados para las intervenciones correctivas, en lugar de perpetuar el rechazo. [48]
De manera similar, un estudio realizado en Japón por Nishimura y Hanaki concluyó que los niños con acondroplasia enfrentaban desafíos relacionados con su baja estatura, pero no había indicios de desajuste psicosocial. Plantearon la hipótesis de que centrarse en las estrategias de afrontamiento y la autoeficacia puede desempeñar un papel crucial en la promoción del bienestar psicológico entre los niños con acondroplasia. [49]
El apoyo social y las conexiones con pares pueden ser importantes para las personas con acondroplasia. Los grupos de apoyo, las comunidades en línea y las organizaciones de apoyo pueden brindar un sentido de pertenencia y pueden ayudar a las personas con acondroplasia a conectarse con otras personas que comprenden sus experiencias. Además, estas comunidades pueden servir como un recurso de información y apoyo tanto para las personas con acondroplasia como para sus familias. En los Estados Unidos , The Little People of America (LPA) es una organización nacional que brinda apoyo, recursos y defensa a las personas con enanismo, incluida la acondroplasia. [50]
Debido a su enanismo desproporcionado, algunas razas de perros han sido tradicionalmente clasificadas como "acondroplásicas". Este es el caso de las razas dachshund , basset hound , corgi y bulldog . [51] [52] [53] Los datos de estudios de asociación del genoma completo en perros de extremidades cortas revelan una fuerte asociación de este rasgo con un retrogen que codifica el factor de crecimiento de fibroblastos 4 ( FGF4 ). [54] Por lo tanto, parece poco probable que los perros y los humanos sean acondroplásicos por las mismas razones. Sin embargo, los estudios histológicos en algunas razas de perros acondroplásicos han mostrado patrones celulares alterados en el cartílago que son muy similares a los observados en humanos que presentan acondroplasia. [55]
Se encontró una forma similar de acondroplasia en una camada de lechones de una cerda danesa fenotípicamente normal. El enanismo se heredó de forma dominante en la descendencia de esta camada. Los lechones nacieron fenotípicamente normales, pero se volvieron cada vez más sintomáticos a medida que alcanzaban la madurez. [56] Esto implicó una mutación de la proteína colágeno, tipo X, alfa 1 , codificada por el gen COL10A1. En humanos, una mutación similar (G595E) se ha asociado con la condrodisplasia metafisaria de Schmid (SMCD), un trastorno esquelético relativamente leve que también se asocia con el enanismo. [ cita requerida ]
La oveja Ancon, ahora extinta , fue creada por los humanos mediante la cría selectiva de ovejas domésticas comunes con acondroplasia. El torso de tamaño promedio combinado con las patas relativamente más pequeñas producidas por la acondroplasia fue valorado por hacer que las ovejas afectadas tuvieran menos probabilidades de escapar sin afectar la cantidad de lana o carne que producía cada oveja. [57]
Los hallazgos ecográficos de la acondroplasia generalmente no son evidentes hasta las 24 semanas de gestación y, a menudo, son bastante sutiles.
El diagnóstico posnatal de la acondroplasia es bastante sencillo. Una combinación de características clínicas clave (es decir, macrocefalia, estatura baja y extremidades cortas con rizomelia y pliegues cutáneos redundantes) y radiográficas (es decir, pelvis característica con ilíacos cortos y cuadrados, escotaduras sacrociáticas estrechas y distancias interpediculares estrechas en la columna vertebral lumbar que progresan de L1 a L5) permite un diagnóstico preciso en la mayoría de las personas con acondroplasia.
La cifosis espinal toracolumbar (gibbus) en bebés con acondroplasia es común, pero debería resolverse cuando el niño comienza a movilizarse.
Una terapia que se ofrece a los pacientes con ACH es el tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante (r-hGH) (aprobado hoy solo en Japón).
Aunque la evidencia en esta área es escasa, el alargamiento de las extremidades se recomienda en algunos países y no se recomienda en otros. ... El momento del alargamiento de las extremidades varía y se ha realizado desde la primera infancia hasta la vida adulta en personas con acondroplasia.
Se ha demostrado que presentar a los padres a grupos de apoyo y defensa es beneficioso.
