El virus BK , también conocido como poliomavirus humano 1 , es un miembro de la familia de los poliomavirus . La infección previa con el virus BK está muy extendida, [1] pero las consecuencias significativas de la infección son poco comunes, con la excepción de las personas inmunocomprometidas e inmunodeprimidas . El virus BK es una abreviatura del nombre del primer paciente, de quien se aisló el virus en 1971 (el paciente tenía entonces 29 años).
El virus BK rara vez causa enfermedad, pero se asocia típicamente a pacientes que han tenido un trasplante de riñón; muchas personas infectadas con este virus son asintomáticas . Si aparecen síntomas, tienden a ser leves: infección respiratoria o fiebre. Estas se conocen como infecciones primarias por BK. Aunque sin ningún síntoma clínico, se han detectado huellas del virus BK en muestras de mujeres afectadas por aborto espontáneo. [2] También se han encontrado anticuerpos séricos contra el virus BK en mujeres afectadas por aborto espontáneo, así como en mujeres que se sometieron a interrupción voluntaria del embarazo. [3]
El virus se disemina luego a los riñones y al tracto urinario, donde persiste durante toda la vida del individuo. Se cree que hasta el 80% de la población contiene una forma latente de este virus, que permanece latente hasta que el cuerpo sufre algún tipo de inmunosupresión. Por lo general, esto ocurre en el contexto de un trasplante de riñón o de un trasplante multiorgánico. [4] La presentación en estos individuos inmunodeprimidos es mucho más grave. Las manifestaciones clínicas incluyen disfunción renal (observada por un aumento progresivo de la creatinina sérica) y un análisis de orina anormal que revela células tubulares renales y células inflamatorias. [ cita requerida ]
No se sabe cómo se transmite este virus, excepto que se propaga de persona a persona y no a partir de una fuente animal. Se ha sugerido que este virus puede transmitirse a través de los fluidos respiratorios o la orina, ya que las personas infectadas excretan periódicamente el virus en la orina. Se informó que una encuesta realizada a 400 donantes de sangre sanos mostró que el 82% dio positivo para IgG contra el virus BK. [5]
En algunos pacientes con trasplante renal , el uso necesario de fármacos inmunosupresores tiene el efecto secundario de permitir que el virus se replique dentro del injerto, una enfermedad llamada nefropatía por virus BK . [6] Entre el 1 y el 10 % de los pacientes con trasplante renal progresan a nefropatía asociada al virus BK (BKVAN) y hasta el 80 % de estos pacientes pierden sus injertos. La aparición de nefritis puede ocurrir tan pronto como varios días después del trasplante o hasta 5 años después. [ cita requerida ]
También se asocia con estenosis ureteral y nefritis intersticial . En los receptores de trasplante de médula ósea es una causa notable de cistitis hemorrágica . [ cita requerida ]
Carga viral de BK > 185 000 copias/ml en el momento del primer diagnóstico positivo de BKV: es el predictor más fuerte de BKVAN (97 % de especificidad y 75 % de sensibilidad). Además, se encontró que las cargas virales máximas de BKV en sangre que alcanzan 223 000 copias/ml en cualquier momento son predictivas de BKVAN (91 % de especificidad y 88 % de sensibilidad). [7]
Este virus se puede diagnosticar mediante un análisis de sangre de BKV o un análisis de orina para células señuelo , además de realizar una biopsia en los riñones. A menudo se realizan técnicas de PCR para identificar el virus. [8]
La piedra angular del tratamiento es la reducción de la inmunosupresión. Un aumento reciente de la BKVAN se correlaciona con el uso de potentes fármacos inmunosupresores , como el tacrolimus y el micofenolato de mofetilo (MMF). Los estudios no han demostrado ninguna correlación entre la BKVAN y un único agente inmunosupresor, sino más bien con la carga inmunosupresora general. [ cita requerida ]
Otras opciones terapéuticas incluyen leflunomida , cidofovir , inmunoglobulina intravenosa y las fluoroquinolonas . La leflunomida, un inhibidor de la síntesis de pirimidinas , se acepta ahora generalmente como la segunda opción de tratamiento después de la reducción de la inmunosupresión. [ cita requerida ]
La razón detrás del uso de leflunomida en BKVAN proviene de sus propiedades inmunosupresoras y antivirales combinadas. En dos estudios que consistieron en 26 y 17 pacientes que desarrollaron BKVAN con un régimen de tres medicamentos de tacrolimus, MMF y esteroides, se reemplazó su MMF con leflunomida 20-60 mg diarios. El 84 y el 88% de los pacientes, respectivamente, tuvieron eliminación o una reducción progresiva en la carga viral y una estabilización o mejora de la función del injerto (7). [ cita requerida ] En un estudio realizado por Teschner et al. en 2009, 12/13 pacientes a los que se les intercambió su MMF con leflunomida eliminaron el virus a los 109 días. En una serie de casos, hubo una mejora o estabilización en 23/26 pacientes con BKVAN después de cambiar MMF a leflunomida. [ cita requerida ]
No existen pautas de dosificación para la leflunomida en BKVAN. La variabilidad entre pacientes ha hecho que la dosificación y el control de la leflunomida sean extremadamente difíciles.
El virus BK fue aislado por primera vez en 1971 a partir de la orina de un paciente con trasplante renal, de iniciales BK [9] El virus BK es similar a otro virus llamado virus JC (JCV), ya que sus genomas comparten un 75% de similitud de secuencia. Ambos virus pueden identificarse y diferenciarse entre sí mediante la realización de pruebas serológicas con anticuerpos específicos o mediante un enfoque de genotipado basado en PCR . [ cita requerida ]
De manera similar al virus JC y SV40 , el virus BK tiene una cápside icosaédrica pequeña, sin envoltura , con un diámetro de 45-50 nm. [10] La cápside está formada por las proteínas virales VP1 , VP2 y VP3 . Las proteínas de la cápside tienen una disposición T=7. La estructura icosaédrica contiene 72 pentámeros de la proteína principal de la cápside VP1, 360 moléculas en total. Cada pentón está unido a las proteínas menores de la cápside VP2 o VP3 en el interior del virus, mientras que la cubierta de la proteína VP1 está en el exterior. [11]
El genoma del BKV tiene una longitud de aproximadamente 5.000 pb y puede variar dependiendo de la región de control no codificante. El genoma está compactado por las proteínas histonas celulares H2A, H2B, H3 y H4, formando una estructura denominada "minicromosoma" debido a que es similar a la cromatina .
El genoma se divide en región de codificación temprana , región de codificación tardía y región de control no codificante ( NCCR ). La transcripción desde el sitio ORI produce ARNm que codifica las proteínas funcionales tempranas, conocidas como antígenos T pequeños y grandes ( sTAg y LTAg) . Estas proteínas funcionan en la replicación del ADN viral y la progresión del ciclo celular, al promover la fase S en la célula huésped. La transcripción tardía codifica las proteínas estructurales VP1 , VP2 y VP3 y la proteína funcional conocida como agnoproteína . [11]
La región de control no codificante (NCCR) es propensa a la variación por reordenamientos del ADN . La forma más común y transmisible ( de tipo salvaje ) basada en la región NCCR se llama arquetipo y tiene cinco bloques de secuencia (OPQRS). Los virus reordenados pueden tener deleciones , inserciones u otros tipos de mutaciones que conducen a la variación en los bloques PQRS. [12] Algunos virus pueden tener deleciones e inserciones de varios bloques, como es el caso de la cepa Dunlop (OPPPS). [11]
En cultivos celulares y en pacientes, con frecuencia se produce una reorganización del arquetipo . Ciertas variantes reorganizadas pueden dar lugar a una replicación viral mucho mayor en comparación con el arquetipo. [13] Se cree que esto se debe a una mayor actividad del promotor y a unos niveles elevados de expresión temprana del ARNm. [14]
Según la variación de la secuencia de ADN , el virus de la rubéola se clasifica en cuatro genotipos (I, II, III, IV) que a su vez se dividen en subtipos (Ia, Ib1, Ib2, Ic y IVa1, IVa2, IVb1, IVb2, IVc1, IVc2). [12] El genotipo I se encuentra en todo el mundo, mientras que los demás genotipos se distribuyen geográficamente. [15]
El virus BK ingresa a las células huésped a través de la vía endocítica mediada por caveolas . [11] La proteína viral VP1 se une a motivos de ácido disiálico unidos a α2-8 en los gangliósidos GD1b y GT1b en las membranas celulares. Después de la endocitosis mediada por caveolas, la cápside del virus queda sin cubierta mientras que VP2 y VP3 median la entrada del BKV al núcleo. El genoma del BKV es episomal y no se integra al ADN del huésped en condiciones normales.
La región de codificación temprana se transcribe primero para formar las proteínas funcionales LTAg y sTAg . Estas proteínas se acumulan en el núcleo y facilitan la replicación del ADN viral. LTAg se une a la región de codificación tardía, actuando como una helicasa para facilitar la transcripción de las proteínas codificadas en la región tardía. Las proteínas de la cápside VP1-3 se producen en el citoplasma y luego se reclutan en el núcleo para ensamblar nuevas partículas virales.
Otra vía de transmisión y captación entre células es a través de vesículas extracelulares . El virus puede transferir componentes virales o incluso partículas infecciosas entre células mediante el sistema secretor celular utilizando vesículas extracelulares. [13]
El virus BK tiene un amplio espectro de tropismo por tejidos y tipos de células. El virus se detecta en el sistema del tracto urinario, células de las glándulas salivales, leucocitos de sangre periférica, células pancreáticas y células endoteliales vasculares. [16] El BKV se ha identificado en el tracto respiratorio superior y las amígdalas, así como en células fetales. [11]
La infección por el virus BK es autolimitante y se sabe que establece una infección latente de por vida en el sistema urinario . El mecanismo por el cual el virus establece la latencia no se entiende completamente. Por lo tanto, no se sabe si el BKV permanece latente en las células o mantiene un nivel bajo de replicación con infección persistente. La capacidad viral para establecer latencia en las células del túbulo renal o del urotelio en huéspedes sanos puede ser perjudicial en huéspedes inmunocomprometidos debido a la reactivación viral. La reactivación viral es común en los receptores de trasplantes de riñón , receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas y pacientes con VIH/SIDA . [11]
La mayoría de las veces, la infección persistente se explica por la regulación inmunitaria innata y adaptativa. Otro mecanismo por el cual el virus puede autolimitarse es mediante el uso de microARN y la selección de la secuencia de ADN de la proteína funcional antígeno T grande. Este microARN se transcribe durante la fase viral tardía y se cree que limita eficazmente la forma arquetípica del virus. [13] Además, tanto la agnoproteína como el antígeno T pequeño pueden tener un papel en la latencia al afectar la señalización inmunitaria innata. En concreto, se sabe que la agnoproteína afecta a la translocación nuclear de IRF3 e induce la fragmentación mitocondrial. El antígeno T pequeño puede interactuar con una enzima celular, la proteína fosfatasa 2A, que interfiere en la progresión del ciclo celular. [14]