El trastorno de la fase avanzada del sueño ( ASPD ), también conocido como trastorno del ritmo circadiano del sueño de tipo de fase avanzada del sueño (ASPT) , es una afección que se caracteriza por un patrón recurrente de somnolencia a primera hora de la tarde (por ejemplo, de 7 a 9 p.m.) y muy temprano. despertar por la mañana (por ejemplo, de 2 a 4 a.m.). Este avance en la fase del sueño puede interferir con los horarios sociales y laborales diarios y da como resultado una duración más corta del sueño y somnolencia diurna excesiva. [1] El horario del sueño y los niveles de melatonina están regulados por el reloj circadiano central del cuerpo , que se encuentra en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo . [2]
Las personas con ASPD informan que no pueden permanecer despiertos hasta la hora habitual de acostarse, se quedan dormidos demasiado rápido y/o temprano en la noche y no pueden permanecer dormidos hasta la hora deseada para despertarse, experimentando insomnio temprano en la mañana . Cuando alguien tiene un trastorno de la fase avanzada del sueño, sus niveles de melatonina y su temperatura corporal central oscilan horas antes que una persona promedio. [3] Estos síntomas deben estar presentes y estables durante un período de tiempo sustancial para ser diagnosticados correctamente. [ cita necesaria ]
A las personas que expresan los síntomas anteriores se les puede diagnosticar ASPD mediante una variedad de métodos y pruebas. Los especialistas del sueño miden el inicio y la finalización del sueño del paciente, el inicio de la melatonina en la luz tenue y evalúan los resultados del cuestionario matutino-vespertino de Horne-Ostberg . Los especialistas del sueño también pueden realizar una prueba de polisomnografía para descartar otros trastornos del sueño como la narcolepsia . También se tienen en cuenta la edad y los antecedentes familiares del paciente. [2]
Una vez diagnosticado, el ASPD puede tratarse con terapia de luz brillante por las noches o conductualmente con cronoterapia , para retrasar el inicio y la finalización del sueño. El uso de enfoques farmacológicos para el tratamiento tiene menos éxito debido a los riesgos de administrar agentes que promueven el sueño temprano en la mañana. [1] Se han propuesto métodos de tratamiento adicionales, como la administración programada de melatonina o hipnóticos , pero determinar su seguridad y eficacia requerirá más investigación. [4] A diferencia de otros trastornos del sueño, el ASPD no necesariamente altera el funcionamiento normal en el trabajo durante el día y algunos pacientes pueden no quejarse de somnolencia diurna excesiva. Las obligaciones sociales pueden hacer que una persona se quede despierta más tarde de lo que requiere su ritmo circadiano; sin embargo, aun así se despertará muy temprano. Si este ciclo continúa, puede provocar privación crónica del sueño y otros trastornos del sueño . [ cita necesaria ]
El ASPD es más común entre adultos de mediana edad y mayores. La prevalencia estimada del ASPD es aproximadamente del 1% en adultos de mediana edad y se cree que afecta a hombres y mujeres por igual. El trastorno tiene una fuerte tendencia familiar , y entre el 40 y el 50 % de los individuos afectados tienen familiares con ASPD. [5] Se ha demostrado una base genética en una forma de ASPD, el trastorno familiar de la fase avanzada del sueño (FASPS), que implica mutaciones sin sentido en los genes hPER2 y CKIdelta en la producción del fenotipo de la fase avanzada del sueño. [5] La identificación de dos mutaciones genéticas diferentes sugiere que existe heterogeneidad en este trastorno. [1]
Si bien los tiempos avanzados de sueño y vigilia son relativamente comunes, especialmente entre los adultos mayores, el avance de fase extremo característico del síndrome familiar de fase avanzada del sueño (también conocido como trastorno familiar de la fase avanzada del sueño) es poco común. Las personas con FASPS se duermen y se despiertan entre 4 y 6 horas antes que la población promedio, y generalmente duermen entre las 7:30 p. m. y las 4:30 a. m. También tienen un período circadiano libre de 22 horas, que es significativamente más corto que el período humano promedio de poco más de 24 horas. [6] El período más corto asociado con FASPS da como resultado un período de actividad más corto, lo que provoca un inicio y finalización más temprano del sueño. Esto significa que las personas con FASPS deben retrasar el inicio del sueño y compensarlo cada día para poder incorporarse al día de 24 horas. En días festivos y fines de semana, cuando la fase de sueño de una persona promedio se retrasa en relación con su fase de sueño del día laboral, las personas con FASPS experimentan un mayor avance en su fase de sueño. [7]
Aparte del horario inusual del sueño, los pacientes con FASPS experimentan una calidad y cantidad de sueño normales. Al igual que el ASPD general, este síndrome no causa inherentemente impactos negativos; sin embargo, la falta de sueño puede ser impuesta por normas sociales que hacen que las personas retrasen el sueño hasta un momento socialmente más aceptable, lo que les hace perder el sueño debido a que se despiertan más temprano de lo habitual. [7]
Otro factor que distingue al FASPS de otros trastornos de la fase avanzada del sueño es su fuerte tendencia familiar y su expresión de por vida. Los estudios de linajes afectados han encontrado que aproximadamente el 50% de los miembros de la familia directamente relacionados experimentan los síntomas de FASPS, que es un rasgo autosómico dominante . [8] El diagnóstico de FASPS se puede confirmar mediante análisis de secuenciación genética mediante la localización de mutaciones genéticas que se sabe que causan el trastorno. El tratamiento con programación del sueño y la vigilia y terapia con luz brillante se puede utilizar para intentar retrasar la fase del sueño a un período de tiempo más convencional; sin embargo, el tratamiento del FASPS ha demostrado ser en gran medida infructuoso. [9] Se ha demostrado que la exposición a la luz brillante por la noche (entre las 7:00 y las 9:00), durante la zona de retraso indicada por la curva de respuesta de fase a la luz, [5] retrasa los ritmos circadianos, lo que resulta en un inicio más tardío del sueño. y compensación en pacientes con FASPS u otros trastornos de la fase avanzada del sueño. [1]
En 1999, Louis Ptáček realizó un estudio en la Universidad de Utah en el que acuñó el término trastorno familiar de la fase avanzada del sueño después de identificar individuos con una base genética para una fase avanzada del sueño. El primer paciente evaluado durante el estudio informó "somnolencia temprana incapacitante" y "despertar temprano en la mañana"; También se informaron síntomas similares en miembros de su familia. Se evaluaron los familiares que dieron su consentimiento al paciente inicial, así como los de dos familias adicionales. Se utilizaron las historias clínicas, los registros del sueño y los patrones de actigrafía de las familias de los sujetos para definir una variante hereditaria del ritmo circadiano asociada con un período endógeno (es decir, derivado internamente) corto. Los sujetos demostraron un avance de fase en los ritmos de sueño-vigilia que era distinto no sólo de los sujetos de control, sino también de los horarios de sueño-vigilia ampliamente considerados convencionales. Los sujetos también fueron evaluados mediante el cuestionario de Horne-Östberg , un cuestionario de autoevaluación estructurado utilizado para determinar el carácter matinal-vespertino en los ritmos circadianos humanos. Las puntuaciones de Horne-Östberg de los familiares de primer grado de los individuos afectados fueron más altas que las de los cónyuges "casados" y los sujetos de control no relacionados. Si bien gran parte de la preferencia matutina y vespertina es hereditaria, se planteó la hipótesis de que el alelo que causa FASPS tiene un efecto cuantitativamente mayor en la función del reloj que las variaciones genéticas más comunes que influyen en estas preferencias. Además, la fase circadiana de los sujetos se determinó mediante mediciones de melatonina plasmática y temperatura central corporal; ambos ritmos avanzaron de fase entre 3 y 4 horas en los sujetos con FASPS en comparación con los sujetos de control. El grupo de Ptáček también construyó un pedigrí de los tres tipos de FASPS que indicaba una clara transmisión autosómica dominante del avance de la fase del sueño. [10]
En 2001, el grupo de investigación de Phyllis C. Zee caracterizó fenotípicamente a otra familia afectada por ASPS. Este estudio implicó un análisis de los patrones de sueño/vigilia, las preferencias diurnas (utilizando un cuestionario de Horne-Östberg) y la construcción de un pedigrí para la familia afectada. De acuerdo con los criterios establecidos de la ASPS, la evaluación de la arquitectura del sueño de los sujetos indicó que la fase avanzada del sueño se debía a una alteración del ritmo circadiano en lugar de una alteración exógena (es decir, derivada externamente) de la homeostasis del sueño, un mecanismo de regulación del sueño . Además, la familia identificada era aquella en la que un miembro afectado por ASPS estaba presente en cada generación; De acuerdo con trabajos anteriores realizados por el grupo de Ptáček, este patrón sugiere que el fenotipo se segrega como un solo gen con un modo de herencia autosómico dominante. [11]
En 2001, los grupos de investigación de Ptáček y Ying-Hui Fu publicaron un análisis genético de sujetos que experimentaban la fase avanzada del sueño, implicando una mutación en la región de unión a CK1 de PER2 en la producción del fenotipo conductual FASPS. [12] FASPS es el primer trastorno que vincula directamente los genes del reloj central conocidos con los trastornos circadianos del sueño humanos. [13] Como la mutación PER2 no es exclusivamente responsable de causar FASPS, la investigación actual ha continuado evaluando casos para identificar nuevas mutaciones que contribuyan al trastorno. [ cita necesaria ]
Dos años después de informar del hallazgo de FASPS, los grupos de Ptáček y Fu publicaron los resultados del análisis de secuenciación genética de una familia con FASPS. Mapearon genéticamente el locus FASPS en el cromosoma 2q, donde entonces había muy poca secuenciación del genoma humano disponible. Así, identificaron y secuenciaron todos los genes en el intervalo crítico. Uno de ellos fue Period2 ( Per2 ), que es un gen de mamífero suficiente para el mantenimiento de los ritmos circadianos. La secuenciación del gen hPer2 ('h' que denota una cepa humana, a diferencia de Drosophila o cepas de ratón) reveló una mutación puntual de serina a glicina en el dominio de unión de la caseína quinasa I (CK1) de la proteína hPER2 que resultó en una hipofosforilación de hPER2 in vitro. [12] La hipofosforilación de hPER2 altera el circuito de retroalimentación (negativo) de transcripción-traducción (TTFL) necesario para regular la producción estable de la proteína hPER2. En un individuo de tipo salvaje, el ARNm de Per2 se transcribe y traduce para formar una proteína PER2. Grandes concentraciones de proteína PER2 inhiben una mayor transcripción del ARNm de Per2 . CK1 regula los niveles de PER2 uniéndose a un sitio de unión de CK1 en la proteína, lo que permite la fosforilación que marca la proteína para su degradación, reduciendo los niveles de proteína. Una vez que las proteínas se fosforilan, los niveles de PER2 vuelven a disminuir y se puede reanudar la transcripción del ARNm de Per2 . Esta retroalimentación negativa regula los niveles y la expresión de estos componentes del reloj circadiano. [ cita necesaria ]
Sin una fosforilación adecuada de hPER2 en el caso de una mutación en el sitio de unión de CK1, se transcribe menos ARNm de Per2 y el período se acorta a menos de 24 horas. Los individuos con un período más corto debido a esta interrupción de la fosforilación entran en un ciclo de luz-oscuridad de 24 horas, lo que puede conducir a un avance de fase, provocando patrones de sueño y vigilia más tempranos. Sin embargo, un período de 22 horas no requiere un cambio de fase, pero se puede predecir un cambio dependiendo del tiempo que el sujeto está expuesto al estímulo, visualizado en una curva de respuesta de fase (PRC) . [14] Esto es consistente con los estudios sobre el papel de CK1ɛ (un miembro único de la familia CK1) [15] en el TTFL en mamíferos y se han realizado más estudios analizando regiones específicas de la transcripción Per2. [16] [17] En 2005, los laboratorios de Fu y Ptáček informaron del descubrimiento de una mutación en CKIδ (una forma funcionalmente redundante de CK1ɛ en el proceso de fosforilación de PER2) que también causaba FASPS. Una mutación sin sentido de A a G resultó en una alteración de treonina a alanina en la proteína. [18] Esta mutación impidió la fosforilación adecuada de PER2. La evidencia de una mutación en el dominio de unión de PER2 y una mutación en CKIδ como causas de FASPS se ve reforzada por la falta del fenotipo FASPS en individuos de tipo salvaje y por el cambio observado en el fenotipo circadiano de estos individuos mutantes in vitro y una ausencia de dichas mutaciones en todos los sujetos de control evaluados. Las moscas de la fruta y los ratones diseñados para portar la mutación humana también demostraron fenotipos circadianos anormales, aunque las moscas mutantes tenían un período circadiano largo mientras que los ratones mutantes tenían un período más corto. [19] [12] Se desconocen las diferencias genéticas entre moscas y mamíferos que explican esta diferencia en los fenotipos circadianos. Más recientemente, Ptáček y Fu informaron sobre estudios adicionales de la mutación humana Per2 S662G y la generación de ratones portadores de la mutación humana. Estos ratones tenían un período circadiano casi 2 horas más corto que el de los animales salvajes en constante oscuridad. Los estudios de dosificación genética de CKIδ en la mutación Per2 S662G revelaron que, dependiendo del sitio de unión en Per2 con el que interactúa CK1δ, CK1δ puede provocar una hipo o hiperfosforilación del gen Per2 . [20]