El síndrome del enfermo eutiroideo ( ESS ) es un estado de adaptación o desregulación del control de retroalimentación tirotrópica [1] en el que los niveles de T3 y/o T4 son anormales, pero la glándula tiroides no parece estar disfuncional. Esta afección puede ser resultado de respuestas alostáticas del control de retroalimentación hipotálamo-hipófisis-tiroides , trastornos dishomeostáticos, interferencias de fármacos y características de ensayo deterioradas en enfermedades críticas .
El fenotipo clásico de esta afección se observa a menudo en casos de inanición , enfermedad crítica o pacientes en la unidad de cuidados intensivos. Se observan fenotipos endocrinos similares en la vida fetal y en mamíferos en hibernación. [2] El patrón hormonal más común en el síndrome de enfermedad no tiroidea es un nivel bajo de T3 total y libre, rT3 elevado y niveles normales de T4 y TSH , aunque puede producirse supresión de T4 y TSH en enfermedades más graves o crónicas. [3] Este patrón clásico resulta de la carga alostática tipo 1 , es decir, una respuesta al estrés resultante de la falta de energía, oxígeno y glutatión . [2]
En varias condiciones fisiológicas y patológicas, como el embarazo , la obesidad , el entrenamiento de resistencia y las enfermedades psiquiátricas, se observa un fenotipo alternativo con un patrón hormonal en gran medida inverso. Generalmente se asocia con el síndrome de T3 alta, el aumento de la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas y un punto de ajuste elevado del sistema homeostático. Representa una respuesta a la carga alostática de tipo 2. [2]
Las causas del síndrome del enfermo eutiroideo clásico incluyen una serie de afecciones agudas y crónicas, entre ellas neumonía , ayuno , inanición , anorexia nerviosa , sepsis , traumatismo , [4] derivación cardiopulmonar , malignidad , estrés , insuficiencia cardíaca , hipotermia , infarto de miocardio , insuficiencia renal , cirrosis , cetoacidosis diabética , [1] cirugía , infección , lesión cerebral , shock , cáncer , [5] y VIH . [6]
Fuera del ámbito hospitalario, se ha asumido que el síndrome del enfermo eutiroideo (síndrome del enfermo no tiroideo - NTIS) está estrechamente relacionado con una serie de enfermedades crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal , [7] el síndrome de fatiga crónica , [8] y las enfermedades autoinmunes . [5]
Además, un fenotipo similar al NTIS puede estar presente en el trastorno depresivo mayor , [5] así como en el ejercicio excesivo. [2]
En las enfermedades críticas, la actividad de diferentes desyodasas se altera. Las entradas humorales y neuronales a nivel del hipotálamo pueden ajustar el punto de ajuste de la homeostasis tiroidea . Esto puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del componente central de la alostasis tiroidea en enfermedades críticas, tumores, uremia e inanición (TACITUS). [9] Además, tanto la enfermedad como la medicación (p. ej., salicilatos y heparina ) pueden alterar la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas, lo que da como resultado niveles reducidos de hormonas totales, mientras que las concentraciones de hormonas libres pueden elevarse temporalmente. [ cita requerida ]
El síndrome del enfermo eutiroideo probablemente representa una superposición de una respuesta alostática con reacciones patológicas e interferencias farmacológicas. [2] La sobrecarga alostática puede provocar síndrome de desgaste y coma mixedematoso . Sin embargo, la tormenta tiroidea representa una falla alostática, donde el organismo es incapaz de desarrollar NTIS en la situación de tirotoxicosis . [2]
Tres desyodasas primarias son responsables de la conversión y degradación de la hormona tiroidea. El tipo 1 (D1) desyoda la T4 a T3 biológicamente activa, así como a la rT3 hormonalmente inactiva y posiblemente inhibidora. [3] [5] El tipo 2 (D2) convierte la T4 en T3 y descompone la rT3. La D3 produce rT3 a partir de T4 y descompone la T3. El equilibrio de D2 y D3 es importante para el equilibrio general de T3/rT3. [5] [10]
En el NTIS, las concentraciones de estas desyodasas se alteran, aunque no está claro si el NTIS es la causa o el efecto de esto en los tejidos periféricos; en algunos estudios, las alteraciones en las concentraciones de la hormona tiroidea ocurrieron antes de los cambios en la actividad de la desyodasa. [5] Por lo general, la D1 y la D2 periféricas se regulan a la baja, mientras que la D3 periférica se regula al alza; esto se asocia con una T4 más baja y un rT3 más alto. [3] [5]
Las neuronas de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el hipotálamo integran señales globales sobre el estado energético del cuerpo. Pueden ser estimuladas por señales como la leptina , la alfa-MSH y las catecolaminas , e inhibidas por los glucocorticoides , el neuropéptido Y y el péptido relacionado con el agutí . [2]
En la enfermedad crítica, la inflamación aumenta la concentración de D2 de tanicitos en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, lo que conduce a un hipertiroidismo tisular local. También puede haber una disminución de la concentración central de D3. [3] [5] Esto provoca una retroalimentación negativa en el eje HPT y, por lo tanto, una expresión reducida del gen TRH en el PVN. Esto se ejemplifica con el fenotipo NTIS común de TSH baja incluso ante el hipotiroidismo periférico. [3] [5] [10] [2]
La enfermedad puede causar inflamación, que a menudo implica un aumento de citocinas como TNFa , IL-1 e IL-6 . Las citocinas están implicadas en NTIS. [10] [3] Se ha demostrado que IL-1β disminuye la D1 hepática, [10] así como los niveles del receptor de la hormona tiroidea (THR). IL-6 y TNFa regulan negativamente la D1 y suprimen la TSH, se correlacionan negativamente con fT3 y positivamente con rT3. [3] NF-κB también inhibe la D1 y disminuye la expresión de los receptores tiroideos α y β . [3] IFNy inhibe la liberación de tiroides y Tg , y también inhibe la regulación positiva de los receptores de TSH. [11]
En la insuficiencia hepática y renal crónica, se produce un aumento de la expresión de THR . Por el contrario, en enfermedades agudas como la sepsis y los traumatismos, se produce una disminución de la expresión de THR. [5]
Durante el NTIS, surgen alteraciones en las concentraciones de transportadores de hormonas tiroideas como MCT8 y MCT10 , aunque el hecho de que los niveles aumenten o disminuyan depende del estudio. Se cree que las concentraciones alteradas son un resultado del NTIS, más que una causa; un estudio en conejos mostró que la administración de hormonas tiroideas normalizó la expresión del transportador. [5]
Después de una cirugía de bypass, se produce una disminución de la globulina transportadora de tiroxina ( TBG ) y, en caso de enfermedad crónica, se sintetiza una forma menos eficaz de TBG con menor afinidad por la tiroxina. Como resultado, se reducen las cantidades de tiroides ligada, lo que conduce a una disminución de las mediciones totales de tiroides. Las disminuciones en la tiroides total pueden ser más graves que las alteraciones en los niveles de hormonas libres. [5]
La dopamina y los corticosteroides, que se administran comúnmente en el ámbito hospitalario, pueden suprimir la TSH y suprimir la conversión de T4 a T3. [3] [5] Otros medicamentos como el estrógeno , los anticonceptivos , los salicilatos y la fenitoína pueden alterar la unión de TBG a TH, lo que resulta en diferentes concentraciones de TH. [3] Además, el litio altera la función tiroidea, [2] y los disruptores endocrinos tiromiméticos pueden regular a la baja el eje HPT. [2]
El ayuno es una respuesta común en casos de inflamación y enfermedades graves. Originalmente, se pensaba que la deficiencia de selenio como resultado de la desnutrición reducía la actividad catalítica de la vitamina D1, pero esta teoría no ha sido apoyada como causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (NTIS). [3] [5]
El NTIS como resultado del ayuno puede considerarse un mecanismo saludable y adaptativo que reduce el gasto de energía. [10] El ayuno en personas sanas y eutiroideas provoca una reducción de T3 y un aumento de rT3, aunque la TSH generalmente no cambia. [3] [5] [10] Incluso una pérdida de peso moderada puede reducir la T3. [2]
Esto puede deberse principalmente a niveles reducidos de leptina (la hormona de la satisfacción). Los niveles bajos de leptina pueden regular a la baja las neuronas TRH hipotalámicas y causar una reducción de la TSH. [5] [10] En animales en ayunas, la administración de leptina revierte los síntomas del NTIS y restaura las concentraciones de hormona tiroidea. [5] En la obesidad, el aumento de leptina aumenta la TSH y la T3, y reduce la rT3, posiblemente como un intento de aumentar el gasto de energía y volver al punto de ajuste de peso. [2]
Otras señales asociadas con el hambre también afectan al eje HPT. La insulina y los ácidos biliares , que se elevan después de una comida, conducen a un aumento de la actividad de D2, [2] por lo tanto, aumentan la T3 y reducen la rT3. La leptina baja aumenta el NPY y el AGRP (asociados con el apetito), que inhiben la expresión del gen TRH; este efecto es potenciado por la grelina (la hormona del hambre). [5] La a-MSH estimula la expresión del gen TRH en el PVN. Esto es potenciado por la leptina e inhibido por la leptina baja. La a-MSH también es antagonizada por el AGRP. [5]
En algunas circunstancias se observa un fenotipo anti-NTIS, en el que la TSH, la T3 y la T4 suelen estar elevadas en lugar de suprimidas. Esto puede ocurrir durante el embarazo , la obesidad , la adaptación al frío, la estancia en grandes altitudes, el ejercicio de resistencia , la psicosis aguda y el trastorno de estrés postraumático . [2] [12]
Según teorías más nuevas, [2] las concentraciones elevadas de TSH y hormonas tiroideas en la alostasis tipo 2 son resultado de un punto de ajuste regulado al alza del ciclo de retroalimentación, que resulta de una mayor expresión de TRH en la amígdala basolateral y el núcleo paraventricular del hipotálamo en respuesta al estrés. [13] [14]
El síndrome de T3 alta en el carcinoma de tiroides puede ser resultado de la secreción autónoma de hormona tiroidea o de la sobreexpresión de la desyodasa tipo 2 en las células cancerosas en lugar de la alostasis tipo 2. [15] [16] [17] [18]
El estrés suprime la TSH [5] y, en caso de enfermedad psiquiátrica, pueden aparecer alteraciones en los niveles de hormona tiroidea. En el trastorno depresivo mayor, puede observarse un fenotipo similar al NTIS, con T3 reducida y rT3 aumentada. La T4 puede estar elevada y la TSH suele ser normal, aunque el ritmo circadiano normal de la TSH puede verse alterado [2] . El trastorno bipolar 1 y el TEPT pueden ejemplificar un fenotipo anti-NTIS, con regulación positiva del eje HPT y aumento de T3. Esto también puede ocurrir durante episodios esquizofrénicos agudos [2] .
Después del ejercicio, se produce un aumento transitorio de TSH, T4 y T3, pero se cree que esto se debe a un aumento de la concentración sanguínea como resultado de la deshidratación . [2] Los efectos se normalizan después del descanso. Después de un esfuerzo intenso a largo plazo, los niveles de hormonas tiroideas disminuyen. [2] Esto se ve exacerbado por otros factores estresantes como la desnutrición y la falta de sueño , como en un entorno de entrenamiento militar. Durante el ejercicio de resistencia, antes del agotamiento, pueden producirse niveles elevados de hormona tiroidea debido al aumento de la demanda energética esperada (carga alostática tipo 2). [2]
La exposición al frío y la permanencia en grandes altitudes pueden dar lugar a un fenotipo tipo 1 o tipo 2, dependiendo de la duración y otras condiciones límite (que determinan si el estrés está asociado o no a la privación de energía). [12] [19]
Los pacientes afectados pueden tener TSH normal, baja o ligeramente elevada dependiendo del espectro y la fase de la enfermedad. Los niveles totales de T4 y T3 pueden alterarse por anomalías en las proteínas de unión y medicamentos. Los niveles de T3 inversa generalmente aumentan, mientras que los de FT3 disminuyen. Los niveles de FT4 pueden tener un aumento transitorio, antes de volverse subnormales durante una enfermedad grave. En consecuencia, en la mayoría de los casos la actividad de suma calculada de las desyodasas periféricas (SPINA-GD) está reducida. [7] [20] [21] [22] Generalmente los niveles de T3 libre se reducirán, seguidos de la reducción de T4 libre en una enfermedad más grave. Varios estudios describieron concentraciones elevadas de 3,5-T2 , una hormona tiroidea activa, en NTIS. [22] [23] También se observó que los niveles de 3,5-T2 se correlacionaban con las concentraciones de rT3 (T3 inversa) [22] en pacientes con síndrome del enfermo eutiroideo.
El NTIS es un componente de un proceso complejo de adaptación endocrina, por lo que los pacientes afectados también pueden tener hiperprolactinemia y niveles elevados de corticosteroides (especialmente cortisol ) y hormona del crecimiento . [ cita requerida ] El NTIS puede ser difícil de distinguir de otras formas de disfunción tiroidea en el ámbito hospitalario. Tanto el NTIS como el hipotiroidismo primario pueden tener fT3 y fT4 reducidas y TSH elevada (que es común en el hospital, durante la fase de recuperación del NTIS). [2] La prescripción de tiroxina para tratar esto puede conducir a un sobretratamiento de la tiroides de por vida. [2]
Se puede suponer que existe hipertiroidismo debido a una disminución de la TSH y un aumento transitorio de la fT4. En algunos casos, esto se puede distinguir del NTIS mediante una ecografía tiroidea, que suele estar disponible en la unidad de cuidados intensivos del hospital. [2]
El NTIS se parece al hipopituitarismo central ; ambos frecuentemente presentan niveles reducidos de TSH y hormona tiroidea. [2]
Actualmente se debate si el NTIS es un mecanismo adaptativo o maladaptativo en respuesta al estrés fisiológico. [3] [5] [10] Algunas fuentes indican que el NTIS es beneficioso como respuesta en la fase aguda, pero perjudicial durante la fase crónica de la enfermedad. [2] Varios ensayos han investigado una posible terapia para el NTIS, pero arrojaron resultados inconsistentes y en parte contradictorios. Esto puede deberse a la heterogeneidad de las poblaciones investigadas y a la falta de una definición consistente del NTIS. [24]
La administración de T3 y T4 exógenas tiene resultados variables, [3] [10] pero en general no parece conferir mejoras en los resultados de salud. [5] Sin embargo, la administración de TRH a pacientes con enfermedades crónicas parece normalizar los niveles de tiroides y mejorar la función catabólica . [5]
Cuando el NTIS es causado por la respuesta de ayuno normal a la enfermedad, se ha demostrado que la nutrición parenteral temprana atenúa las alteraciones en los niveles de hormona tiroidea (TSH, T3, T4, rT3), mientras que la nutrición parenteral tardía las exacerba. [10] Sin embargo, la nutrición parenteral tardía también redujo las complicaciones y aceleró la recuperación en un estudio. [10]
En 1968 se descubrió una semivida reducida de la T4 en los atletas. Fue la primera vez que se tenía conocimiento de alteraciones en la concentración de la hormona tiroidea que no eran consecuencia de una disfunción de la glándula tiroides o de la hipófisis. En 1971, también se encontró un aumento transitorio de la T4 durante el entrenamiento en bicicleta. [2]
En 1973, Rothenbuchner et al. descubrieron que la inanición se correlaciona con una concentración reducida de T3. Posteriormente, se observó un fenotipo similar en pacientes con enfermedades graves, tumores y uremia. [2]
El fenotipo alternativo de la alostasis tiroidea tipo 2 fue predicho por primera vez en 1968, cuando John W. Mason esperaba que las concentraciones de hormonas tiroideas aumentaran en situaciones de estrés psicosocial. [25] El postulado de Mason fue confirmado posteriormente por numerosos estudios. [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ citas excesivas ]