Los receptores de rianodina ( RyR para abreviar) forman una clase de canales de calcio intracelulares en diversas formas de tejido animal excitable , como músculos y neuronas . [1]
Hay tres isoformas principales del receptor de rianodina, que se encuentran en diferentes tejidos y participan en diferentes vías de señalización que involucran la liberación de calcio desde orgánulos intracelulares. La isoforma del receptor de rianodina RYR2 es el principal mediador celular de la liberación de calcio inducida por calcio (CICR) en células animales .
Etimología
Los receptores de rianodina llevan el nombre del alcaloide vegetal rianodina , que muestra una alta afinidad por ellos.
Isoformas
Existen múltiples isoformas de receptores de rianodina :
RyR2 se expresa principalmente en el miocardio (músculo cardíaco)
RyR3 se expresa más ampliamente, pero especialmente en el cerebro . [2]
Los vertebrados no mamíferos suelen expresar dos isoformas de RyR, denominadas RyR-alfa y RyR-beta.
Muchos invertebrados, incluidos los organismos modelo Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) y Caenorhabditis elegans , solo tienen una isoforma. En especies no metazoarias, se pueden encontrar canales de liberación de calcio con homología de secuencia con los RyR, pero son más cortos que los de los mamíferos y pueden estar más cerca de los receptores IP3.
Se ha demostrado que la liberación de calcio de varios receptores de rianodina en un grupo de receptores de rianodina da como resultado un aumento espaciotemporalmente restringido del calcio citosólico que puede visualizarse como una chispa de calcio . [4] Los receptores de rianodina están muy cerca de las mitocondrias y se ha demostrado que la liberación de calcio de RyR regula la producción de ATP en las células del corazón y del páncreas. [5] [6] [7]
Los receptores de rianodina son similares al receptor de inositol trifosfato (IP 3 o InsP 3 ) y se estimulan para transportar Ca 2+ al citosol reconociendo Ca 2+ en su lado citosólico , estableciendo así un mecanismo de retroalimentación positiva ; una pequeña cantidad de Ca 2+ en el citosol cerca del receptor hará que éste libere aún más Ca 2+ (liberación de calcio inducida por calcio/CICR). [1] Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de Ca 2+ intracelular , esto puede desencadenar el cierre de RyR, evitando el agotamiento total de SR. Por lo tanto, este hallazgo indica que una gráfica de probabilidad de apertura para RyR en función de la concentración de Ca 2+ es una curva de campana. [8] Además, RyR puede detectar la concentración de Ca 2+ dentro del ER/SR y abrirse espontáneamente en un proceso conocido como liberación de calcio inducida por sobrecarga del almacén (SOICR). [9]
Los RyR forman plataformas de acoplamiento para multitud de proteínas y ligandos de moléculas pequeñas. [1]
Se sabe que la isoforma cardíaca específica del receptor (RyR2) forma un complejo cuaternario con calsecuestrina luminal , junctina y triadina . [10] La calsequestrina tiene múltiples sitios de unión de Ca 2+ y se une a los iones Ca 2+ con muy baja afinidad para que puedan liberarse fácilmente.
Farmacología
Antagonistas : [11]
La rianodina bloquea los RyR en un estado medio abierto en concentraciones nanomolares, pero los cierra completamente en una concentración micromolar.
Dantroleno, el antagonista clínicamente utilizado.
Las xantinas como la cafeína y la pentifilina lo activan potenciando la sensibilidad al ligando nativo Ca.
Agonista fisiológico: la ADP-ribosa cíclica puede actuar como un agente de activación fisiológico. Se ha sugerido que puede actuar haciendo que FKBP12.6 (proteína de unión FK506 de 12,6 kilodalton , a diferencia de FKBP12 de 12 kDa que se une a RyR1) que normalmente se une (y bloquea) el tetrámero del canal RyR2 en una estequiometría promedio de 3,6, caiga. off RyR2 (que es el RyR predominante en las células beta pancreáticas, cardiomiocitos y músculos lisos). [13]
El alcaloide vegetal rianodina, que da nombre a este receptor, se ha convertido en una herramienta de investigación invaluable. Puede bloquear la liberación fásica de calcio, pero en dosis bajas puede no bloquear la liberación tónica acumulativa de calcio. La unión de la rianodina a los RyR depende del uso , es decir, los canales deben estar en estado activado. En concentraciones bajas (<10 micromolar , funciona incluso a nanomolar), la unión de rianodina bloquea los RyR en un estado de subconductancia de larga duración (medio abierto) y eventualmente agota el almacén, mientras que concentraciones más altas (~100 micromolar) inhiben irreversiblemente el canal. apertura.
Cafeína
Los RyR se activan mediante concentraciones milimolares de cafeína . Las concentraciones altas de cafeína (más de 5 mmol/L) causan un aumento pronunciado (de micromolar a picomolar) en la sensibilidad de los RyR al Ca 2+ en presencia de cafeína, de modo que las concentraciones basales de Ca 2+ se vuelven activadoras. A concentraciones bajas de cafeína milimolar, el receptor se abre de forma cuántica, pero tiene un comportamiento complicado en términos de uso repetido de cafeína o dependencia de las concentraciones de calcio citosólico o luminal.
Papel en la enfermedad
Las mutaciones de RyR1 están asociadas con hipertermia maligna y enfermedad del núcleo central . [15] Los receptores RyR1 de tipo mutante expuestos a anestésicos volátiles u otros agentes desencadenantes pueden mostrar una mayor afinidad por el Ca 2+ citoplasmático en los sitios de activación, así como una menor afinidad por el Ca 2+ citoplasmático en los sitios inhibidores. [16] La ruptura de este mecanismo de retroalimentación provoca la liberación incontrolada de Ca 2+ en el citoplasma, y el aumento de la hidrólisis de ATP resultante de las enzimas ATPasa que transportan Ca 2+ de regreso al retículo sarcoplásmico conduce a una generación excesiva de calor. [17]
La muerte cardíaca súbita en varios individuos jóvenes de la comunidad Amish (cuatro de los cuales eran de la misma familia) se atribuyó a la duplicación homocigota de un gen RyR2 (receptor de riodina) mutante. [20] Los receptores de rianodina normales (tipo salvaje) están involucrados en CICR en el corazón y otros músculos, y RyR2 funciona principalmente en el miocardio (músculo cardíaco).
Estructura
Los receptores de rianodina son homotetrámeros multidominio que regulan la liberación de iones de calcio intracelular desde las retículas sarcoplásmica y endoplásmica. [21] Son los canales iónicos más grandes conocidos, con pesos superiores a 2 megaltons, y su complejidad estructural permite una amplia variedad de mecanismos de regulación alostérica. [22] [23]
La estructura crio-EM de RyR1 reveló un gran conjunto citosólico construido sobre una estructura extendida de solenoide α que conecta dominios reguladores clave con el poro. La arquitectura de poros RyR1 comparte la estructura general de la superfamilia de seis canales iónicos transmembrana. Un dominio único insertado entre la segunda y tercera hélices transmembrana interactúa íntimamente con manos EF emparejadas que se originan en la estructura del solenoide α, lo que sugiere un mecanismo para la activación del canal por Ca 2+ . [1] [24]
Ver también
Ryanoid , una clase de insecticida que actúa a través de receptores de rianodina
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