El receptor de glutamato, metabotrópico 1 , también conocido como GRM1 , es un gen humano que codifica la proteína del receptor metabotrópico de glutamato 1 ( mGluR1 ). [5] [6] [7]
Función
El L- glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato tanto ionotrópicos como metabotrópicos . La neurotransmisión glutamatérgica está involucrada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en muchas condiciones neuropatológicas. Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a proteína G , que se han dividido en 3 grupos según la homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. Se ha demostrado que el grupo I, que incluye GRM1 junto con GRM5 , activa la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3 mientras que el grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores de los grupos II y III están relacionados con la inhibición de la cascada de AMP cíclico pero difieren en sus selectividades agonistas. Se han descrito variantes de empalme alternativas del gen GRM1, pero no se ha determinado su naturaleza completa. [5]
Se ha sugerido una posible conexión entre los mGluR y los neuromoduladores, ya que los antagonistas de mGluR1 bloquean la activación del receptor adrenérgico en las neuronas. [8]
Estudios con ratones knockout
En 1994 se informó sobre ratones que carecían del receptor 1 de glutamato funcional. Mediante un gen mediado por recombinación homóloga dirigido a esos ratones se volvió deficiente en la proteína del receptor 1 mGlu. Los ratones no mostraron ningún cambio anatómico básico en el cerebro, pero tenían depresión cerebelosa a largo plazo y potenciación del hipocampo a largo plazo . Además, tenían funciones motoras deterioradas, caracterizadas por problemas de equilibrio. En la prueba del laberinto acuático de Morris , un ensayo para medir las habilidades de aprendizaje, esos ratones necesitaron mucho más tiempo para completar con éxito la tarea. [9]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen GRM1 pueden contribuir a la susceptibilidad al melanoma . [10] Los anticuerpos contra los receptores mGluR1 causan ataxia cerebelosa y alteran la depresión a largo plazo (LTDpathies) en el cerebelo. [11]
Ligandos
Además del sitio ortostérico (el sitio donde se une el ligando endógeno glutamato), existen al menos dos sitios de unión alostéricos distintos en el mGluR1. [12] En los últimos años se ha desarrollado un número respetable de ligandos alostéricos potentes y específicos (predominantemente antagonistas/inhibidores), aunque todavía no se han descubierto ligandos selectivos de subtipo ortostérico (2008). [13]
JNJ-16259685: antagonista no competitivo selectivo y muy potente [14]
R-214,127 y análogo [ 3H ] : inhibidor alostérico selectivo de alta afinidad [15]
YM-202,074: antagonista alostérico selectivo de alta afinidad [16]
YM-230,888: antagonista alostérico selectivo de alta afinidad [17]
YM-298,198 y análogo [ 3H ]: antagonista selectivo no competitivo [18]
FTIDC: antagonista/agonista inverso alostérico selectivo y muy potente [19]
A-841,720: potente antagonista no competitivo; unión menor de hmGluR5 [20]
VU-71: potenciador [12]
Oxazol-2-il-amidas del ácido 9 H -xanteno-9-carboxílico fluorado: PAM disponibles por vía oral [21]
Ciclotiazida : antagonista selectivo no competitivo del mGluR1 [22] (también potenciador de AMPA y potenciador menor de mGluR5 pero no antagonista [23] )
Riluzol : antagonista selectivo no competitivo [24]
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