El lapatinib ( DCI ), utilizado en forma de ditosilato de lapatinib ( USAN ) (nombres comerciales Tykerb y Tyverb comercializados por Novartis ), es un fármaco activo por vía oral para el cáncer de mama y otros tumores sólidos . [2] Es un inhibidor dual de la tirosina quinasa que interrumpe las vías HER2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [3] Se utiliza en terapia combinada para el cáncer de mama HER2-positivo. Se utiliza para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 (ErbB2). [4]
El 13 de marzo de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el lapatinib en terapia combinada para pacientes con cáncer de mama que ya estaban usando capecitabina (Xeloda). [3] [4] En enero de 2010, Tykerb recibió la aprobación acelerada para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo que sobreexpresa el receptor HER2 y para quienes está indicada la terapia hormonal (en combinación con letrozol ). [4]
La compañía farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) comercializa el fármaco bajo los nombres patentados Tykerb (principalmente en EE. UU.) y Tyverb (principalmente en Europa y Rusia). [5] El fármaco actualmente tiene aprobación para su venta y uso clínico en EE. UU., [3] [5] Australia, [3] Bahréin, [3] Kuwait , [3] Venezuela, [3] Brasil, [6] Nueva Zelanda, [6] Corea del Sur, [6] Suiza, [5] Japón, Jordania, la Unión Europea, Líbano, India y Pakistán. [5]
El 2 de agosto de 2013, la Junta de Apelaciones de Propiedad Intelectual de la India revocó la patente de Tykerb de Glaxo, citando su condición de derivado, al tiempo que confirmó la patente original concedida para el lapatinib. [7]
El fármaco lapatinib ditosilato está clasificado como S/NM (un compuesto sintético que muestra inhibición competitiva del producto natural) que es un sustrato derivado o inspirado de forma natural. [8]
El lapatinib inhibe la actividad de la tirosina quinasa asociada con dos oncogenes , EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y HER2/neu (EGFR humano tipo 2). [9] La sobreexpresión de HER2/neu puede ser responsable de ciertos tipos de cánceres de mama de alto riesgo en mujeres. [3]
Al igual que el sorafenib , el lapatinib es un inhibidor de la proteína quinasa que ha demostrado disminuir las células madre del cáncer de mama que causan tumores . [10]
El lapatinib inhibe los procesos de señalización del receptor al unirse al bolsillo de unión de ATP del dominio de la proteína quinasa EGFR/HER2 , lo que evita la autofosforilación y la posterior activación del mecanismo de señalización (véase Tirosina quinasa del receptor#Transducción de señales ). [11]
El lapatinib se utiliza como tratamiento para el cáncer de mama en mujeres que no han recibido tratamiento previo, con cáncer de mama ER+/EGFR+/HER2+ y en pacientes que tienen cáncer de mama avanzado HER2-positivo que ha progresado después de un tratamiento previo con otros agentes quimioterapéuticos, como antraciclina , medicamentos derivados de taxanos o trastuzumab (Herceptin).
Un ensayo clínico aleatorizado financiado por GSK en 2006 sobre el cáncer de mama femenino que había sido tratado previamente con esos agentes (antraciclina, un taxano y trastuzumab) demostró que la administración de lapatinib en combinación con capecitabina retrasó el tiempo de crecimiento adicional del cáncer en comparación con los regímenes que utilizan capecitabina sola. El estudio también informó que el riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 51% y que la terapia combinada no se asoció con aumentos en los efectos secundarios tóxicos. [12] El resultado de este estudio resultó en una indicación inicial algo compleja y bastante específica para el lapatinib: uso solo en combinación con capecitabina para el cáncer de mama HER2 positivo en mujeres cuyo cáncer ha progresado después de una quimioterapia previa con antraciclina, taxanos y trastuzumab.
Se han realizado ensayos clínicos preliminares que sugieren que el lapatinib intermitente en dosis altas podría tener una mejor eficacia con toxicidades manejables en el tratamiento de cánceres de mama con sobreexpresión de HER2 . [13]
Al igual que muchos inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas, se considera que el lapatinib es bien tolerado. Los efectos secundarios más comunes notificados son diarrea , fatiga , náuseas y erupciones cutáneas . [3] [14] Cabe destacar que la erupción cutánea relacionada con el lapatinib se asocia con un mejor pronóstico. [15] En estudios clínicos se han notificado enzimas hepáticas elevadas. Se ha observado prolongación del intervalo QT con el uso de ditosilato de lapatinib, pero no hay informes de torsades de pointes . Se recomienda precaución en pacientes con hipocalemia, hipomagnesemia, síndrome de QT largo congénito o con coadministración de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT. En combinación con capecitabina , es común la disminución reversible de la función ventricular izquierda (2%). [16]
El estudio de fase III diseñado para evaluar lapatinib en combinación con quimioterapia para el cáncer gástrico avanzado HER2-positivo en 2013 no logró cumplir con el criterio de valoración principal de una mejor supervivencia global (SG) frente a la quimioterapia sola. El ensayo no descubrió nuevas señales de seguridad, mientras que la SG media para los pacientes del grupo de lapatinib y quimioterapia fue de 12,2 meses frente a los 10,5 meses de los pacientes del grupo placebo más quimioterapia. Los criterios de valoración secundarios del estudio aleatorizado, doble ciego, fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta y la duración de la respuesta. La SLP media fue de 6 meses, la tasa de respuesta fue del 53% y la duración de la respuesta fue de 7,3 meses en el grupo de quimioterapia combinada en investigación en comparación con la SLP media de 5,4 meses, la tasa de respuesta del 39% y la duración de la respuesta de 5,6 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia sola. La diarrea, los vómitos, la anemia, la deshidratación y las náuseas fueron eventos adversos graves (EAG) informados en más del 2 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia combinada en investigación, mientras que los vómitos fueron el EAG más común observado en el grupo de quimioterapia. [17]
