El coumestrol es un compuesto orgánico natural de la clase de fitoquímicos conocidos como coumestanes . El coumestrol fue identificado por primera vez como un compuesto con propiedades estrogénicas por EM Bickoff en el trébol ladino y la alfalfa en 1957. [2] Ha despertado interés en la investigación debido a su actividad estrogénica y su prevalencia en algunos alimentos, entre ellos la soja , las coles de Bruselas , las espinacas y una variedad de legumbres . Las concentraciones más altas de coumestrol se encuentran en el trébol , el Kala Chana (un tipo de garbanzo ) y los brotes de alfalfa . [3]
El coumestrol es un fitoestrógeno que imita la actividad biológica de los estrógenos . Los fitoestrógenos pueden atravesar las membranas celulares debido a su bajo peso molecular y estructura estable, y pueden interactuar con las enzimas y receptores de las células. [4] El coumestrol se une al ERα y ERβ con una afinidad similar a la del estradiol (94% y 185% de la afinidad de unión relativa del estradiol en el ERα y ERβ, respectivamente), [5] aunque la actividad estrogénica del coumestrol en ambos receptores es mucho menor que la del estradiol. [6] En cualquier caso, el coumestrol tiene una actividad estrogénica que es de 30 a 100 veces mayor que la de las isoflavonas. [7]
La forma química del coumestrol orienta sus dos grupos hidroxi en la misma posición que los dos grupos hidroxi del estradiol, lo que le permite inhibir la actividad de la aromatasa y la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [8] Estas enzimas están involucradas en la biosíntesis de hormonas esteroides , y la inhibición de estas enzimas resulta en la interferencia con el metabolismo hormonal . [9]
Los niveles de cumestrol en plantas individuales de la misma especie son variables. Los estudios de los niveles de cumestrol en la alfalfa sugieren que puede haber una correlación positiva entre la producción de cumestrol y la infección de la planta por virus , bacterias y hongos . También se encuentran niveles más altos de cumestrol en plantas que han sido dañadas por pulgones . Se requieren más estudios para explicar completamente la causa de la correlación entre el daño, la infección y los niveles de cumestrol. [10]
Según la base de datos sobre isoflavanos y cumestrol del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos y la Universidad Estatal de Iowa , el cumestrol se encuentra en los siguientes alimentos:
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Basándose en la extrapolación de estudios realizados en animales, se ha estimado que la ingesta diaria máxima tolerable de coumestrol para los seres humanos es de 22 μg por kg de masa corporal. Esto se calculó extrapolando el nivel más bajo en el que se observaron efectos adversos en animales. Aunque debido a la variabilidad de la dieta humana, no se ha calculado la cantidad exacta de coumestrol que consume una persona promedio, los estudios de la ingesta de fitoestrógenos sugieren que la mayoría de las dietas humanas dan como resultado una ingesta insignificante de coumestrol en relación con la ingesta diaria máxima tolerable. [12]
Debido a que el coumestrol es un imitador del estrógeno, es un disruptor endocrino con el potencial de afectar todos los sistemas orgánicos que están regulados hormonalmente a través de los estrógenos.
Se ha demostrado que el coumestrol y otros fitoestrógenos tienen un efecto sobre el comportamiento sexual en ratas al antagonizar la acción del estrógeno dentro del cerebro; las ratas macho que se amamantaron de hembras con coumestrol en sus dietas tenían menos probabilidades de montar una rata hembra y menos probabilidades de eyacular, a pesar de producir niveles normales de testosterona . La exposición produjo disminuciones similares del comportamiento sexual en ratas hembra, como resultado de la interrupción de la expresión genética dependiente de estrógenos en el cerebro. Se observaron efectos en tres áreas del hipotálamo , el núcleo ventromedial , el núcleo paraventricular y el área preóptica medial , todas las cuales desempeñan un papel en el comportamiento sexual y la actividad sexual. [13] [14] Las ratas hembra que fueron expuestas al coumestrol neonatalmente no adoptaron la posición de lordosis tanto como las que no fueron expuestas al coumestrol. [15]
Se ha demostrado que el coumestrol acelera el inicio de la pubertad en ratones. [12] La exposición al coumestrol inmediatamente después del nacimiento resultó en un aumento inicial del peso uterino. Sin embargo, la exposición continua inhibió el crecimiento del útero y disminuyó los niveles de receptores de estrógeno dentro del tejido uterino. Las ratas también mostraron un desarrollo vaginal alterado, incluida la cornificación y metaplasia del tejido vaginal, y una apertura tardía de la vagina. [14] Cuando se trató a ratones hembra neonatales con coumestrol, se produjeron irregularidades reproductivas similares y, a los 22 meses de edad, se observó una distribución atípica del colágeno en la pared uterina. [15] Cuando se inyecta coumestrol a ratas Wistar macho de 2 días de edad a diario, exhiben una disminución del tamaño de los lúmenes de sus túbulos seminíferos y las células germinales experimentan mayores tasas de apoptosis . Cuando los toros pastan en pastos que contienen coumestrol, se produce metaplasia en la próstata y las glándulas bulbouretrales , y se suprime la maduración del esperma. Las vacas hembras que consumieron alfalfa experimentaron menores tasas de preñez y abortos espontáneos, así como niveles anormales de estrógeno durante la preñez. [16] También se ha demostrado que una dieta alta en cumestrol induce el desarrollo temprano de la vulva y la ubre de las corderas. Además de estas anomalías anatómicas, también se ha demostrado que la exposición al cumestrol altera el ciclo estral de varios animales, incluidas vacas y ovejas, lo que resulta en menores tasas de fertilidad. [10]
Se ha demostrado que el coumestrol disminuye la resorción ósea y promueve la mineralización del hueso in vitro e in vivo ; se ha demostrado que las inyecciones diarias de coumestrol reducen la pérdida ósea en ratas que se habían sometido a una ovariectomía . [14]
Se ha demostrado que el coumestrol tiene propiedades clastogénicas en una determinada concentración. [ especificar ] . Los estudios han demostrado que el coumestrol es un mutágeno e induce la formación de micronúcleos en células de hámster de la línea celular V79, así como en células linfoblastoides humanas de una manera dependiente de la dosis. La exposición al coumestrol también causa roturas monocatenarias en el ADN del hámster, lo que compromete la estabilidad del genoma. [17]
Los estudios han demostrado que el coumestrol tiene propiedades beneficiosas en el metabolismo de los carbohidratos en ratas ovariectomizadas , disminuyendo los niveles de glucógeno en el músculo esquelético. También hay datos que indican que el coumestrol reduce los niveles de colesterol plasmático en los pollos. Estos resultados apuntan a la posibilidad de que el coumestrol tenga un papel positivo en la lucha contra la obesidad y la diabetes humanas en el futuro. [18]
El cumestrol y otros fitoestrógenos se utilizan a veces como sustituto de la terapia hormonal en el tratamiento de los síntomas de la menopausia, como los sofocos y los sudores nocturnos. Sin embargo, los estudios han indicado que los alimentos y suplementos enriquecidos con fitoestrógenos no son necesariamente eficaces contra estos síntomas. [19] Además, los estudios indican que el cumestrol y otros fitoestrógenos tienen un efecto antiestrogénico en el cerebro y, como resultado, no producen los beneficios para la salud mental que se observan en la terapia de reemplazo de estrógenos. [13]
El coumestrol y otros fitoestrógenos también se han investigado como un posible sustituto de la terapia hormonal y la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama . Los resultados de varios estudios sobre el uso de fitoestrógenos en el tratamiento del cáncer de mama han sido algo contradictorios y ambiguos, y como resultado, los investigadores no pueden definir claramente los fitoestrógenos como el coumestrol como agentes quimioprotectores o que potencialmente tengan efectos negativos, como inducir un mayor crecimiento de tumores de cáncer de mama existentes al activar los receptores ERα . [20] Los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Georgetown han investigado este asunto y han llegado a la conclusión de que los fitoestrógenos pueden usarse como un tratamiento eficaz para el cáncer de mama debido a sus propiedades apoptóticas , pero que solo es seguro hacerlo después de la menopausia, cuando las mujeres tienen un nivel mucho más bajo de estrógeno en sus cuerpos, o cuando se usan junto con terapias antiestrógenos. [21]
La mayor parte de las investigaciones sobre los efectos biológicos del coumestrol se han llevado a cabo en animales debido a cuestiones éticas. Es necesario realizar más estudios en seres humanos para comprender mejor los posibles impactos en la salud humana debido a la exposición. [18] Además, se requiere más investigación para comprender completamente la vía de biosíntesis del coumestrol, aunque se cree que es similar a la de las flavonas e isoflavonas. Se requiere más investigación para comprender la naturaleza exacta de la relación entre los niveles de coumestrol en una planta y la respuesta de la planta a los patógenos. [10]