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Bromantano

El bromantano , que se vende bajo la marca Ladasten , es un estimulante atípico del sistema nervioso central (SNC) y un fármaco ansiolítico de la familia del adamantano , relacionado con la amantadina y la memantina . En Rusia está aprobado médicamente para el tratamiento de la neurastenia . Aunque se ha determinado que los efectos del bromantano dependen de los sistemas de neurotransmisores dopaminérgicos y posiblemente serotoninérgicos , se desconoce su mecanismo de acción exacto , [3] [4] y sus propiedades son distintas a las de los estimulantes típicos, como la anfetamina . El bromantano se ha descrito a veces como un actoprotector (adaptógeno sintético). [5] [6]

Efectos

Investigación clínica

Se dice que los efectos terapéuticos del bromantano en la astenia comienzan a aparecer en 1 a 3 días. [7] Se ha propuesto que la combinación de actividad estimulante y ansiolítica puede dar al bromantano una eficacia especial en el tratamiento de la astenia. [8]

En un ensayo clínico multicéntrico a gran escala de 728 pacientes diagnosticados con astenia en Rusia, se administró bromantano durante 28 días en una dosis diaria de 50 mg o 100 mg. [7] El estudio concluyó con una puntuación de impresión del 76,0% en la CGI-S y del 90,8% en la CGI-I para bromantano, lo que indica que es ampliamente aplicable y muy eficaz. [7] Se observó que el beneficio terapéutico contra la astenia todavía estaba presente un mes después de la interrupción del fármaco. [7] El 3% de los pacientes experimentaron efectos secundarios; aunque ninguno se consideró grave; y el 0,8% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios. [7] También se observó que el bromantano normalizaba el ciclo sueño-vigilia . [7]

Efectos psicotrópicos

El bromantano se describe principalmente como un estimulante suave [9] y ansiolítico. [8] También se dice que posee propiedades antiasténicas. [10] [8] Se informa que el bromantano mejora el rendimiento físico y mental, por lo que podría considerarse una droga que mejora el rendimiento . [10]

Se ha descubierto que el bromantano reduce los niveles de citocinas proinflamatorias IL-6 , IL-17 e IL-4 y normaliza el comportamiento en modelos animales de depresión , y puede poseer eficacia clínica como antidepresivo . [11] [12] [13] También se ha descubierto que aumenta la receptividad y la proceptividad sexual en ratas de ambos sexos, lo que se atribuyó a sus acciones dopaminérgicas. [14] Se ha propuesto que el bromantano puede suprimir los niveles de prolactina en virtud de sus propiedades dopaminérgicas también. [15] Se ha descubierto que el bromantano "agoniza" las estereotipias inducidas por anfetaminas in vivo , lo que sugiere que podría potenciar ciertos efectos de otros estimulantes. [4]

Los efectos estimulantes del bromantano aparecen gradualmente en el plazo de 1,5 a 2 horas y duran entre 8 y 12 horas cuando se toma por vía oral . [9]

Farmacología

Farmacodinamia

Aumento de la síntesis de dopamina

Aunque frecuentemente se etiqueta como estimulante, el bromantano es distinto en su farmacología y efectos en relación con los estimulantes típicos, como las fenetilaminas (p. ej., anfetamina y sus derivados) y sus análogos estructurales (p. ej., metilfenidato , cocaína , mesocarb , etc.). [16] [17] Mientras que estos últimos actúan directamente sobre el transportador de dopamina (DAT) para inhibir la recaptación y/o inducir la liberación de dopamina, el bromantano actúa en cambio a través de mecanismos genómicos indirectos para producir una regulación positiva rápida, pronunciada y duradera en una variedad de regiones cerebrales de la expresión de la tirosina hidroxilasa (TH) y la L -aminoácido aromático descarboxilasa (AAAD) (también conocida como DOPA descarboxilasa), enzimas clave en la vía de biosíntesis de la dopamina . [9] [18] [19] Por ejemplo, una dosis única de bromantano produce un aumento de 2 a 2,5 veces en la expresión de TH en el hipotálamo de la rata 1,5 a 2 horas después de la administración. [20] La biosíntesis y liberación de dopamina aumentan posteriormente en estrecha correlación con la regulación positiva de TH y AAAD. [9] [18] [19] Se observa un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica en el hipotálamo, el cuerpo estriado , el área tegmental ventral , el núcleo accumbens y otras regiones. [9] [18] [19] Como tal, el mecanismo clave de la actividad farmacológica y los efectos psicoestimulantes del bromantano es la activación de la síntesis de novo de dopamina a través de la modulación de la expresión genética. [18]

Una selección de extractos citados de la literatura médica detalla las diferencias entre el bromantano y los estimulantes típicos: [10] [9] [16]

El bromantano es bien tolerado y provoca pocos efectos secundarios (incluidos efectos simpaticomiméticos periféricos e hiperestimulación), no parece producir tolerancia ni dependencia , no se ha asociado con síntomas de abstinencia tras la interrupción y muestra una ausencia de potencial adictivo , al contrario de los estimulantes típicos. [10] [8] De acuerdo con los hallazgos en humanos, los animales expuestos al bromantano durante períodos prolongados de tiempo no parecen desarrollar tolerancia ni dependencia. [21]

Se desconoce el mecanismo de acción molecular directo preciso por el cual el bromantano actúa en última instancia como potenciador de la síntesis de dopamina. [3] [4] Sin embargo, se ha determinado que la activación de ciertas quinasas proteínicas dependientes de cAMP , Ca 2+ - y fosfolípidos , como la quinasa proteínica A y especialmente la quinasa proteínica C, se corresponde con la manifestación de los efectos farmacológicos del bromantano. [17] [22] El bromantano puede activar cascadas de señalización intracelular mediante algún mecanismo (por ejemplo, agonizando algún receptor aún no determinado ) para, a su vez, activar quinasas proteínica, que a su vez provocan un aumento de la transcripción de TH y AAAD. [17] [22]

Los fármacos relacionados amantadina y memantina también tienen muchas propiedades similares a las del bromantano. [23] [24] [25]

Los investigadores descubrieron que la amantadina y la memantina se unen y actúan como agonistas del receptor σ 1 (K i = 7,44 μM y 2,60 μM, respectivamente) y que la activación del receptor σ 1 está involucrada en los efectos dopaminérgicos centrales de la amantadina en concentraciones terapéuticamente relevantes; los autores del estudio afirmaron que este también podría ser el mecanismo de acción del bromantano, ya que pertenece a la misma familia de compuestos estructuralmente relacionados y la evidencia sugiere un papel de la dopamina en sus efectos. Pero esto también podría verse como evidencia de lo contrario, ya que el bromantano tiene efectos que son claramente diferentes de la amantadina y la memantina.

Inhibición de la recaptación de monoamina

Se creía que el bromantano actuaba como un inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina. [3] [16] [26] Si bien el bromantano puede inhibir la recaptación de serotonina, dopamina y, en menor medida, noradrenalina in vitro en tejido cerebral de rata, las concentraciones requeridas para hacerlo son extremadamente altas (50-500 μM) y probablemente no sean clínicamente relevantes. [16] [26] Aunque un estudio encontró una CI50 para el transporte de dopamina de 3,56 μM, en relación con 28,66 nM para mesocarb; por el contrario, ninguno de los fármacos afectó al transporte de serotonina en las concentraciones probadas. [ 27] La ​​falta de efectos estimulantes típicos y efectos adversos observados con el bromantano puede ayudar a corroborar la noción de que no actúa significativamente como un inhibidor de la recaptación de monoamina , sino más bien a través de un mecanismo diferente.

Otras acciones

Se ha descubierto que el bromantano aumenta la expresión de neurotrofinas, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso en ciertas áreas del cerebro de ratas. [28]

Aunque no es relevante en dosis clínicas, se ha descubierto que el bromantano produce efectos anticolinérgicos , incluidas acciones antimuscarínicas y antinicotínicas , en dosis muy altas en animales, y estos efectos son responsables de su toxicidad (es decir, DL 50 ) en animales. [26] [29] [30] [31]

Farmacocinética

El bromantano se utiliza clínicamente en dosis de 50 mg a 100 mg por día en el tratamiento de la astenia. [7]

El principal metabolito del bromantano es el 6β-hidroxibromantano. [32]

Química

El bromatano es un derivado del adamantano . También se lo conoce como adamantilbromfenilamina, de donde deriva su nombre. [1]

Los adamantanos estrechamente relacionados con efectos similares incluyen adapromina , amantadina , clodantano , gludantano (gludantan), memantina y rimantadina . [23]

Síntesis

Patentes: [33] [34] 57%: [35]

La aminación reductora entre Adamantanona [700-58-3] y 4-Bromoanilina [106-40-1] en presencia de ácido fórmico dio bromantano ( 3 ).

Historia

En la década de 1960, se desarrolló el derivado de adamantano amantadina (1-aminoadamantano) como un fármaco antiviral para el tratamiento de la gripe . [36] Posteriormente siguieron otros antivirales de adamantano, como la rimantadina (1-(1-aminoetil)adamantano) y la adapromina (1-(1-aminopropil)adamantano). [5] [36] Se descubrió por casualidad en 1969 que la amantadina posee propiedades similares a las de los estimulantes dopaminérgicos centrales , [37] [38] y una investigación posterior reveló que la rimantadina y la adapromina también poseen tales propiedades. [39] Luego se desarrolló e introdujo la amantadina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson debido a su capacidad para aumentar los niveles de dopamina en el cerebro. [37] También se ha utilizado notablemente desde entonces para ayudar a aliviar la fatiga en la esclerosis múltiple . [40]

Con el conocimiento de los efectos estimulantes dopaminérgicos de los derivados del adamantano, el bromantano, que es 2-(4-bromofenilamino) adamantano, fue desarrollado en la década de 1980 en el Instituto Estatal de Farmacología Zakusov, Academia de Ciencias Médicas de la URSS (ahora Academia Rusa de Ciencias Médicas) en Moscú como "un fármaco con propiedades psicoactivadoras y adaptógenas en condiciones complicadas (hipoxia, alta temperatura ambiental, fatiga física, estrés emocional, etc.)". [10] [4] Se descubrió que producía efectos estimulantes más marcados y prolongados que los otros adamantanos, [41] y finalmente entró en uso. [10] El fármaco se administró notablemente a los soldados en los ejércitos soviético y ruso para "acortar los tiempos de recuperación después de un esfuerzo físico fuerte". [10] Después de la desintegración de la Unión Soviética en 1991, el bromantano continuó siendo investigado y caracterizado, pero su uso se limitó principalmente a la medicina deportiva (por ejemplo, para mejorar el rendimiento atlético). [10] En 1996, se encontró como agente dopante en los Juegos Olímpicos de Verano de 1996 cuando varios atletas rusos dieron positivo, y posteriormente fue incluido en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje en 1997 como estimulante y agente enmascarador . [10] [42]

Finalmente, en 2005, el bromatano se reutilizó como tratamiento para la neurastenia. [43] Demostró eficacia y seguridad para el tratamiento de la enfermedad en ensayos clínicos extensos y a gran escala , [7] y fue aprobado para esta indicación en Rusia bajo la marca Ladasten en algún momento alrededor de 2009. [8]

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Enlaces externos