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CEBPA

La proteína de unión al potenciador/CCAAT alfa es una proteína codificada por el gen CEBPA en humanos. [5] [6] La proteína de unión al potenciador/CCAAT alfa es un factor de transcripción involucrado en la diferenciación de ciertas células sanguíneas . [7] Para obtener detalles sobre el motivo estructural CCAAT en potenciadores genéticos y sobre las proteínas de unión al potenciador/CCAAT, consulte la página específica .

Función

La proteína codificada por este gen sin intrones es un factor de transcripción bZIP que puede unirse como homodímero a ciertos promotores y potenciadores genéticos . También puede formar heterodímeros con las proteínas relacionadas CEBP-beta y CEBP-gamma, así como con factores de transcripción distintos como c-Jun . La proteína codificada es un regulador clave de la adipogénesis (el proceso de formación de nuevas células grasas) y la acumulación de lípidos en esas células, así como en el metabolismo de la glucosa y los lípidos en el hígado. [8] Se ha demostrado que la proteína se une al promotor y modula la expresión del gen que codifica la leptina , una proteína que desempeña un papel importante en la homeostasis del peso corporal. Además, la proteína codificada puede interactuar con CDK2 y CDK4 , inhibiendo así estas quinasas y haciendo que las células cultivadas dejen de dividirse. [9] Además, la CEBPA es esencial para el compromiso del linaje mieloide y, por lo tanto, es necesaria tanto para la formación normal de granulocitos maduros como para el desarrollo de leucemia mieloide aguda anormal . [10]

Mutaciones comunes

Existen dos categorías principales en las que se pueden clasificar las mutaciones de CEBPA. Una categoría de mutaciones impide la unión de CCAAT/proteína de unión al potenciador alfa al ADN alterando su dominio de cremallera de leucina básica COOH-terminal. La otra categoría de mutaciones interrumpe la traducción del extremo NH2 de CCAAT/proteína de unión al potenciador alfa . Las mutaciones de CEBPA, que dan lugar a una actividad reducida de CCAAT/proteína de unión al potenciador alfa, contribuyen a la transformación de los antecedentes mieloides. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que CEBPA interactúa con la quinasa dependiente de ciclina 2 [12] y la quinasa dependiente de ciclina 4. [ 12]

Importancia clínica

Se ha demostrado que la mutación de CEBPA se ha relacionado con un buen pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda tanto adultos como pediátricos . [13]

Importancia en la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda se caracteriza por anomalías genéticas en los progenitores hematopoyéticos, como la proliferación excesiva de blastos y el bloqueo de la hematopoyesis de los granulocitos . Se ha demostrado que la supresión de la expresión de CEBPA y el bloqueo de la proteína de unión a potenciador/CCAAT alfa detienen la diferenciación de los progenitores mieloides. Por este motivo, el papel de la proteína de unión a potenciador/CCAAT alfa durante la diferenciación de los granulocitos y el papel de CEBPA como gen supresor de tumores son de vital importancia en el pronóstico de la leucemia mieloide aguda. [14]

Importancia pronóstica de las mutaciones de CEBPA

La proteína de unión al potenciador (CCAAT) alfa, el factor de transcripción codificado por CEBPA, es muy importante en la diferenciación de los granulocitos inmaduros. Se ha demostrado que la mutación del gen CEBPA desempeña un papel crucial en la leucemogénesis y el pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda. En estudios recientes, se encontraron mutaciones de CEBPA en entre el 7% y el 15% de los pacientes con leucemia mieloide aguda. Los tres tipos diferentes de mutaciones observados en estos pacientes con LMA incluyen la mutación N-terminal de la línea germinal, la mutación por desplazamiento del marco de lectura N-terminal y la mutación C-terminal. Estas mutaciones se encuentran con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda M1 o la leucemia mieloide aguda M2. Muchos informes vinculan las mutaciones de CEBPA con un resultado favorable en la leucemia mieloide aguda. Esto se debe a que es probable que estas mutaciones induzcan un arresto de la diferenciación en estos pacientes. Los pacientes con mutaciones de CEBPA tienen una duración de remisión y un tiempo de supervivencia más prolongados que aquellos sin las mutaciones. [11] Por lo tanto, la presencia de mutaciones de CEBPA se asocia directamente con un curso más favorable para la progresión de la enfermedad. [15]

Importancia en tumores sólidos

Recientemente se ha demostrado que la modificación epigenética de la región promotora distal de CEBPA ha dado como resultado una regulación negativa de la expresión de CEBPA en células de cáncer de páncreas, cáncer de pulmón y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [16] [17]

Metilación de CEBPA como biomarcador pronóstico en pacientes con LMA

Un estudio reciente ha descubierto que los niveles más elevados de metilación de CEBPA son directamente proporcionales a la respuesta al tratamiento. La tasa de respuesta completa aumentó proporcionalmente con el nivel de metilación de CEBPA. Por este motivo, se ha propuesto que la metilación de CEBPA podría ser un biomarcador muy útil en el pronóstico de la leucemia mieloide aguda . [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000245848 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000034957 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Szpirer C, Riviere M, Cortese R, Nakamura T, Islam MQ, Levan G, Szpirer J (julio de 1992). "Localización cromosómica en humanos y ratas de los genes que codifican los factores de transcripción enriquecidos en el hígado C/EBP, DBP y HNF1/LFB-1 (CEBP, DBP y factor de transcripción 1, TCF1, respectivamente) y del gen del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF)". Genómica . 13 (2): 293–300. doi :10.1016/0888-7543(92)90245-N. PMID  1535333.
  6. ^ Cao Z, Umek RM, McKnight SL (octubre de 1991). "Expresión regulada de tres isoformas C/EBP durante la conversión adiposa de células 3T3-L1". Genes Dev . 5 (9): 1538–52. doi : 10.1101/gad.5.9.1538 . PMID  1840554.
  7. ^ "CEBPA". Genetics Home Reference . 20 de abril de 2016. Consultado el 25 de abril de 2016 .
  8. ^ Olofsson LE, Orho-Melander M, William-Olsson L, Sjöholm K, Sjöström L, Groop L, Carlsson B, Carlsson LM, Olsson B (1 de diciembre de 2009). "La proteína de unión a CCAAT/enhancer alpha (C/EBPalpha) en el tejido adiposo regula los genes del metabolismo de los lípidos y la glucosa, y una variación genética en C/EBPalpha está asociada a los niveles séricos de triglicéridos". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 93 (12): 4880–4886. doi : 10.1210/jc.2008-0574 . PMID  18765514.
  9. ^ "Entrez Gene: proteína de unión al potenciador CCAAT/CEBPA (C/EBP), alfa".
  10. ^ Ohlsson E, Schuster MB, Hasemann M, Porse BT (abril de 2016). "Las funciones multifacéticas de C/EBPalpha en la hematopoyesis normal y maligna". Leucemia . 30 (4): 767–75. doi :10.1038/leu.2015.324. PMID  26601784. S2CID  24767947.
  11. ^ ab Lin LI, Chen CY, Lin DT, Tsay W, Tang JL, Yeh YC, et al. (2005). ""Caracterización de las mutaciones de CEBPA en la leucemia mieloide aguda " la mayoría de los pacientes con mutaciones de CEBPA tienen mutaciones bialélicas y muestran un inmunofenotipo distinto de las células leucémicas". Clin Cancer Res . 11 (4): 1372–9. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-04-1816 . PMID  15746035.
  12. ^ ab Wang H, Iakova P, Wilde M, Welm A, Goode T, Roesler WJ, Timchenko NA (octubre de 2001). "C/EBPalpha detiene la proliferación celular mediante la inhibición directa de Cdk2 y Cdk4". Mol. Cell . 8 (4): 817–28. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00366-5 . PMID  11684017.
  13. ^ Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, Pollard J, Stirewalt DL, Hurwitz C, Heerema NA, Hirsch B, Raimondi SC, Lange B, Franklin JL, Radich JP, Meshinchi S (junio de 2009). "Prevalencia e implicaciones pronósticas de las mutaciones de CEBPA en la leucemia mieloide aguda (LMA) pediátrica: un informe del Children's Oncology Group". Blood . 113 (26): 6558–66. doi :10.1182/blood-2008-10-184747. PMC 2943755 . PMID  19304957. 
  14. ^ Lin TC, Hou HA, Chou WC, Ou DL, Yu SL, Tien HF, et al. (2011). "Metilación de CEBPA como biomarcador pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo". Leucemia . 25 (1): 32–40. doi : 10.1038/leu.2010.222 . PMID  20927134.
  15. ^ El-Sharnouby JA, Ahmed LM, Taha AM, Kamal O. Importancia pronóstica de las mutaciones de CEBPA y la expresión de BAALC en pacientes egipcios con leucemia mieloide aguda con cariotipo normal. Egypt J Immunol. 2010;15:131–143.
  16. ^ Tada Y, Brena RM, Hackanson B, Morrison C, Otterson GA, Plass C (2006). "Modulación epigenética de la actividad de la proteína de unión al potenciador/supresor tumoral CCAAT alfa en el cáncer de pulmón". J Natl Cancer Inst . 98 (6): 396–406. doi : 10.1093/jnci/djj093 . PMID:  16537832.
  17. ^ Bennett KL, Hackanson B, Smith LT, Morrison CD, Lang JC, Schuller DE, et al. (2007). "La actividad supresora de tumores de la proteína de unión a CCAAT/potenciador alfa está epigenéticamente regulada a la baja en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Cancer Res . 67 (10): 4657–4664. doi : 10.1158/0008-5472.can-06-4793 . PMID  17510391.
  18. ^ Lin TC, Hou HA, Chou WC, Ou DL, Yu SL, Tien HF, et al. (2011). "Metilación de CEBPA como biomarcador pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo". Leucemia . 25 (1): 32–40. doi : 10.1038/leu.2010.222 . PMID  20927134.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .