La eflornitina , vendida bajo la marca Vaniqa , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) y el crecimiento excesivo de vello en la cara de las mujeres. [1] [3] [4] Específicamente se utiliza para la segunda etapa de la enfermedad del sueño causada por T. b. gambiense y puede usarse con nifurtimox . [3] [5] Se administra por vía intravenosa (inyección en una vena) o tópicamente . [3] [4] Es un inhibidor de la ornitina descarboxilasa . [2]
Los efectos secundarios comunes cuando se aplica en forma de crema incluyen sarpullido, enrojecimiento y ardor. [4] Los efectos secundarios de la forma inyectable incluyen supresión de la médula ósea , vómitos y convulsiones . [5] No está claro si es seguro usarlo durante el embarazo o la lactancia . [5] Normalmente se recomienda para niños mayores de 12 años. [5]
La eflornitina se desarrolló en la década de 1970 y comenzó a utilizarse médicamente en 1990. [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] En los Estados Unidos, la forma inyectable se puede obtener en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . [5] En las regiones del mundo donde la enfermedad es común, la Organización Mundial de la Salud proporciona eflornitina de forma gratuita . [8]
La enfermedad del sueño, o tripanosomiasis, se trata con pentamidina o suramina (según la subespecie de parásito) administradas mediante inyección intramuscular en la primera fase de la enfermedad, y con melarsoprol y eflornitina en inyección intravenosa en la segunda fase de la enfermedad. La efornitina se administra comúnmente en combinación con nifurtimox , lo que reduce el tiempo de tratamiento a 7 días de infusiones de eflornitina más 10 días de tabletas orales de nifurtimox. [9]
La eflornitina también es eficaz en combinación con otros fármacos, como melarsoprol y nifurtimox. Un estudio realizado en 2005 comparó la seguridad de la eflornitina sola con el melarsoprol y encontró que la eflornitina es más eficaz y segura en el tratamiento de la enfermedad del sueño en segunda etapa, Trypanosoma brucei gambiense . [10] La eflornitina no es eficaz en el tratamiento del Trypanosoma brucei rhodesiense debido a la baja sensibilidad del parásito al fármaco. En cambio, el melarsoprol se usa para tratar el Trypanosoma brucei rhodesiense . [11] Otro ensayo de control aleatorio en Uganda comparó la eficacia de varias combinaciones de estos medicamentos y encontró que la combinación de nifurtimox y eflornitina era el régimen teórico de primera línea más prometedor. [12]
Se llevó a cabo un ensayo de control aleatorio en Congo, Costa de Marfil, la República Democrática del Congo y Uganda para determinar si un régimen intravenoso de 7 días era tan eficaz como el régimen estándar de 14 días para casos nuevos y recurrentes. Los resultados mostraron que el régimen abreviado fue eficaz en los casos de recaída, pero fue inferior al régimen estándar para los casos nuevos de la enfermedad. [13]
El tratamiento combinado con nifurtimox y eflornitina (NECT) es un régimen eficaz para el tratamiento de la tripanosomiasis africana gambiense de segunda etapa . [14] [15]
Después de su introducción en el mercado en la década de 1980, la eflornitina reemplazó al melarsoprol como medicamento de primera línea contra la tripanosomiasis africana humana (HAT) debido a su reducida toxicidad para el huésped. [13] Trypanosoma brucei resistente a la eflornitina se informó ya a mediados de la década de 1980. [13]
Se cree que el gen TbAAT6, conservado en el genoma de los tripanosomas, es responsable del transportador transmembrana que introduce la eflornitina en la célula. [16] La pérdida de este gen debido a mutaciones específicas provoca resistencia a la eflornitina en varios tripanosomas. [17] Si se prescribe eflornitina a un paciente con tripanosomiasis africana humana causada por un tripanosoma que contiene un gen TbAAT6 mutado o ineficaz, entonces el medicamento será ineficaz contra la enfermedad. La resistencia a la eflornitina ha aumentado el uso de melarsoprol a pesar de su toxicidad, que se ha relacionado con la muerte del 5% de los pacientes receptores de HAT. [13]
La crema tópica está indicada para el tratamiento del hirsutismo facial en mujeres. [1] [18] Es el único tratamiento tópico recetado que retarda el crecimiento del vello facial. [19] En estudios clínicos con Vaniqa, el 81% de las mujeres mostraron una mejoría clínica después de doce meses de tratamiento. [20] Se observaron resultados positivos después de ocho semanas. [21] Sin embargo, la interrupción de la crema provocó que el cabello volviera a crecer a los niveles iniciales en 8 semanas. [22]
El tratamiento con Vaniqa reduce significativamente la carga psicológica del hirsutismo facial. [23]
En EE. UU., la eflornitina está indicada para reducir el riesgo de recaída en personas con neuroblastoma de alto riesgo. [2]
El uso tópico está contraindicado en personas hipersensibles a la eflornitina o a alguno de los excipientes. [24]
A lo largo de los ensayos clínicos, los datos de un número limitado de embarazos expuestos indican que no hay evidencia clínica de que el tratamiento con Vaniqa afecte negativamente a las mujeres embarazadas o a los fetos. [24]
Cuando se toma por vía oral, se debe evaluar el riesgo-beneficio en personas con insuficiencia renal o anomalías hematológicas preexistentes, así como en aquellas con insuficiencia del octavo par craneal. [25] No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con eflornitina sobre el embarazo en humanos. La eflornitina sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Sin embargo, dado que la tripanosomiasis africana tiene una alta tasa de mortalidad si no se trata, el tratamiento con eflornitina puede justificar cualquier riesgo potencial para el feto. [25]
La eflornitina no es genotóxica; No se han observado efectos inductores de tumores en los estudios de carcinogenicidad , incluido un estudio de fotocarcinogenicidad. [26] No se han detectado efectos teratogénicos . [27]
La forma tópica de elflornitina se vende bajo la marca Vaniqa. El efecto secundario notificado con más frecuencia es el acné (7-14%). Otros efectos secundarios comúnmente reportados (> 1%) son problemas de la piel, como reacciones cutáneas por crecimiento de cabello, caída del cabello, sensación de ardor, escozor u hormigueo, piel seca, picazón, enrojecimiento o sarpullido. [28]
La forma de dosificación intravenosa de eflornitina se vende bajo la marca Ornidyl. La mayoría de los efectos secundarios relacionados con el uso sistémico mediante inyección son transitorios y reversibles al suspender el medicamento o disminuir la dosis. Las anomalías hematológicas ocurren con frecuencia, oscilando entre el 10 y el 55%. Estas anomalías están relacionadas con la dosis y suelen ser reversibles. Se cree que la trombocitopenia se debe a un defecto de producción más que a una destrucción periférica. Se observaron convulsiones en aproximadamente el 8% de los pacientes, pero pueden estar relacionadas con el estado de la enfermedad más que con el fármaco. Se ha producido pérdida auditiva reversible en 30 a 70% de los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo (más de 4 a 8 semanas de tratamiento o una dosis total de >300 gramos); Primero se pierde la audición de altas frecuencias, seguida de la audición de frecuencias medias y bajas. Dado que el tratamiento de la tripanosomiasis africana es a corto plazo, es poco probable que los pacientes experimenten pérdida de audición. [28]
No se han realizado estudios de interacción con la forma tópica. [24]
La eflornitina es un " inhibidor suicida ", que se une irreversiblemente a la ornitina descarboxilasa (ODC) e impide que el sustrato natural ornitina acceda al sitio activo (Figura 1). Dentro del sitio activo de ODC, la eflornitina sufre descarboxilación con la ayuda del cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP). Debido a su grupo difluorometilo adicional en comparación con la ornitina, la eflornitina puede unirse a un residuo Cys-360 vecino y permanecer permanentemente fijado dentro del sitio activo. [27]
Durante la reacción, el mecanismo de descarboxilación de la eflornitina es análogo al de la ornitina en el sitio activo, donde se produce la transaminación con PLP seguida de la descarboxilación. Durante el evento de descarboxilación, los átomos de fluoruro unidos al grupo metilo adicional extraen la carga negativa resultante de la liberación de dióxido de carbono, lo que provoca la liberación de un ion fluoruro. En el sustrato natural de ODC, el anillo de PLP acepta los electrones que resultan de la liberación de CO 2 . [ cita necesaria ]
El átomo de fluoruro restante que reside unido al grupo metilo adicional crea un carbono electrófilo que es atacado por el grupo tiol cercano de Cys-360, lo que permite que la eflornitina permanezca permanentemente unida a la enzima luego de la liberación del segundo átomo de fluoruro y la transiminación.
El mecanismo de reacción de la ODC de Trypanosoma brucei con ornitina se caracterizó mediante espectroscopia UV-VIS para identificar intermediarios únicos que ocurrieron durante la reacción. El método específico de espectroscopia de flujo detenido de longitudes de onda múltiples utilizó luz monocromática y fluorescencia para identificar cinco intermediarios específicos debido a cambios en las mediciones de absorbancia. [29] Se calculó que el número de recambio en estado estacionario, kcat , de ODC era 0,5 s −1 a 4 °C. [29] A partir de esta caracterización, se determinó que el paso limitante de la velocidad era la liberación del producto putrescina de la reacción de ODC con ornitina. Al estudiar el mecanismo de reacción hipotético de la eflornitina, la información recopilada del mapeo de péptidos radiactivos y eflornitina, la cromatografía líquida de alta presión y la secuenciación de péptidos en fase gaseosa sugirieron que Lys-69 y Cys-360 están unidos covalentemente a la eflornitina en el sitio activo de T. brucei ODC. [30] Utilizando espectrometría de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB-MS), se determinó que la conformación estructural de la eflornitina después de su interacción con ODC era ( S )-((2-(1-pirrolina-metil)cisteína, una imina cíclica La presencia de este producto en particular estuvo respaldada por la posibilidad de reducir aún más el producto final a ( S )-((2-pirrol)metil)cisteína en presencia de NaBH 4 y oxidar el producto final a ( S )-((. 2-pirrolidina)metil)cisteína (Figura 2) [30] .
La inhibición suicida de la ODC por parte de la eflornitina bloquea físicamente el acceso del sustrato natural ornitina al sitio activo de la enzima (Figura 3). [27] Hay dos sitios activos distintos formados por la homodimerización de la ornitina descarboxilasa. El tamaño de la abertura hacia el sitio activo es de aproximadamente 13,6 Å. Cuando estas aberturas al sitio activo están bloqueadas, no hay otras formas a través de las cuales la ornitina pueda ingresar al sitio activo. Durante la etapa intermedia de eflornitina con PLP, su posición cerca de Cys-360 permite que se produzca una interacción. Como el fosfato de PLP se estabiliza mediante Arg 277 y un bucle rico en Gly (235-237), el grupo difluorometilo de eflornitina puede interactuar y permanecer fijado tanto a Cys-360 como a PLP antes de la transiminación. Como se muestra en la figura, el anillo de pirrolina interfiere con la entrada de ornitina (Figura 4). La eflornitina permanecerá permanentemente unida en esta posición a Cys-360. Como la ODC tiene dos sitios activos, se requieren dos moléculas de eflornitina para inhibir completamente la descarboxilación de la ornitina por parte de la ODC.
![Figura 2 Evidencia experimental del producto final eflornitina[30]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f0/DFMO_inhibitor_product_evidence.svg/1280px-DFMO_inhibitor_product_evidence.svg.png)
![Figura 3 Sitio activo de ODC formado por homodimerización (estructuras de superficie verde y blanca) (A) Ornitina en el sitio activo de ODC, Cys-360 resaltado en amarillo (B) Producto de la descarboxilación de eflornitina unido a Cys 360 (resaltado en amarillo). El anillo de pirrolina bloquea la entrada de ornitina al sitio activo[31]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/33/Eflornithine_in_the_Active_Site.png/1280px-Eflornithine_in_the_Active_Site.png)
La eflornitina se desarrolló inicialmente para el tratamiento del cáncer en el Instituto de Investigación Merrell Dow a finales de la década de 1970, pero se descubrió que era ineficaz en el tratamiento de tumores malignos. Sin embargo, se descubrió que era muy eficaz para reducir el crecimiento del cabello, [32] así como en el tratamiento de la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), [33] especialmente la forma de África occidental (Trypanosoma brucei gambiense).
En la década de 1980, Gillette recibió una patente por el descubrimiento de que la aplicación tópica de crema de eflornitina HCl inhibe el crecimiento del cabello. En la década de 1990, Gillette realizó estudios de rango de dosis con eflornitina en mujeres hirsutas que demostraron que el fármaco ralentiza la tasa de crecimiento del vello facial. Luego, Gillette presentó una patente para la formulación de crema de eflornitina. En julio de 2000, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) concedió una Solicitud de Nuevo Medicamento para Vaniqa. Al año siguiente, la Comisión Europea emitió su Autorización de Comercialización. [ cita necesaria ]
El fármaco fue registrado para el tratamiento de la enfermedad del sueño gambiense el 28 de noviembre de 1990. [11] Sin embargo, en 1995 Aventis (ahora Sanofi-Aventis) dejó de producir el fármaco, cuyo principal mercado eran los países africanos, porque no generaba beneficios. . [34]
En 2001, Aventis y la OMS formaron una asociación de cinco años, durante la cual Aventis produjo más de 320.000 viales de pentamidina, más de 420.000 viales de melarsoprol y más de 200.000 frascos de eflornitina, que fueron entregados a la OMS y distribuidos por la asociación Médicos sin Fronteras (también conocida como Médicos Sin Fronteras) [35] [36] en países donde la enfermedad del sueño es endémica.
Según Médicos Sin Fronteras, esto sólo ocurrió después de "años de presión internacional", y coincidiendo con el período en el que generó atención mediática por el lanzamiento de otro producto a base de eflornitina (Vaniqa, para la prevención del vello facial en mujeres). , [34] mientras no se producía su formulación que salva vidas (para la enfermedad del sueño).
Desde 2001 (cuando se reinició la producción) hasta 2006, se realizaron 14 millones de diagnósticos. Esto contribuyó en gran medida a frenar la propagación de la enfermedad del sueño y a salvar casi 110.000 vidas. [ cita necesaria ]
Vaniqa es una crema de color blanco a blanquecino. Se suministra en tubos de 30 gy 60 g en Europa. [28] Vaniqa contiene 15 % p/p de clorhidrato de eflornitina monohidrato, correspondiente a 11,5 % p/p de eflornitina anhidra (UE), respectivamente 13,9 % p/p de clorhidrato de eflornitina anhidra (EE. UU.), en una crema para administración tópica. [ cita necesaria ]
Ornidyl, destinado a inyección, se suministró en una concentración de 200 mg de clorhidrato de eflornitina por ml. [37]
Vaniqa, que ha obtenido la aprobación de comercialización de la FDA de EE. UU., así como de la Comisión Europea [38] , entre otros, es actualmente el único tratamiento tópico recetado que frena el crecimiento del vello facial. [19] Además de ser un tratamiento no mecánico ni cosmético, es la única opción de prescripción no hormonal ni sistémica disponible para mujeres con hirsutismo facial. [18] Vaniqa es comercializado por Almirall en Europa, SkinMedica en Estados Unidos, Triton en Canadá, Medison en Israel y Menarini en Australia. [38]
Ornidyl, la forma inyectable de clorhidrato de eflornitina, tiene licencia de Sanofi-Aventis, pero actualmente está descontinuado en los EE. UU. [39]
Se ha observado que la ornitina descarboxilasa (ODC) exhibe una alta actividad en las células tumorales, promoviendo el crecimiento y la división celular, mientras que la ausencia de actividad de la ODC conduce al agotamiento de la putrescina , lo que provoca un deterioro de la síntesis de ARN y ADN. Por lo general, los medicamentos que inhiben el crecimiento celular se consideran candidatos para la terapia contra el cáncer, por lo que, naturalmente, se creía que la eflornitina tenía una utilidad potencial como agente anticancerígeno. Al inhibir la ODC, la eflornitina inhibe el crecimiento celular y la división de células cancerosas y no cancerosas. [ cita necesaria ]
Sin embargo, varios ensayos clínicos demostraron resultados menores. [40] Se descubrió que la inhibición de la ODC por la eflornitina no mata las células en proliferación, lo que hace que la eflornitina sea ineficaz como agente quimioterapéutico. La inhibición de la formación de poliaminas por la actividad de la ODC puede mejorarse por medios dietéticos y bacterianos porque se encuentran altas concentraciones en el queso, la carne roja y algunas bacterias intestinales, lo que proporciona reservas si se inhibe la ODC. [41] Aunque el papel de las poliaminas en la carcinogénesis aún no está claro, se ha demostrado que la síntesis de poliaminas es más un agente causal que un efecto asociativo en el cáncer. [40]
Otros estudios han sugerido que la eflornitina aún puede ayudar en cierta quimioprevención al reducir los niveles de poliaminas en la mucosa colorrectal, y hay evidencia preclínica sólida adicional disponible para la aplicación de eflornitina en la carcinogénesis colorrectal y cutánea. [40] [41] Esto ha convertido a la eflornitina en una terapia quimiopreventiva respaldada específicamente para el cáncer de colon en combinación con otros medicamentos. Varios estudios adicionales han encontrado que la eflornitina en combinación con otros compuestos disminuye las concentraciones cancerígenas de etilnitrosourea, dimetilhidrazina, azoximetano, metilnitrosourea e hidroxibutilnitrosamina en el cerebro, la médula espinal, el intestino, la glándula mamaria y la vejiga urinaria. [41]
La eflornitina es eficaz en ratones . [42] [43] Bacchi et al. 1980 encontró que el fármaco era curativo en T. b. brucei del ratón y generalmente no presenta toxicidad. [42] Klug y cols. 2016 [42] opinan que esto es muy prometedor para el tratamiento oral. Sin embargo, aunque Jansson et al. En 2008, también trataron eficazmente con él a ratones y comprobaron que la farmacocinética de la administración oral en ratas era muy negativa. [43] Brun et al. 2010 [43] opinan que los resultados de Jansson han acabado con las perspectivas del tratamiento oral.
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