La radiación ionizante puede causar efectos biológicos que se transmiten a la descendencia a través del epigenoma . Se ha descubierto que los efectos de la radiación sobre las células dependen de la dosis de radiación, la ubicación de la célula en relación con el tejido y de si la célula es somática o germinal . En general, la radiación ionizante parece reducir la metilación del ADN en las células. [1]
Se sabe que la radiación ionizante causa daño a los componentes celulares como proteínas , lípidos y ácidos nucleicos . También se sabe que causa roturas de doble cadena de ADN . La acumulación de roturas de doble cadena de ADN puede provocar la detención del ciclo celular en células somáticas y causar la muerte celular . Debido a su capacidad para inducir la detención del ciclo celular, la radiación ionizante se utiliza en crecimientos anormales en el cuerpo humano, como células cancerosas, en radioterapia . La mayoría de las células cancerosas se tratan completamente con algún tipo de radioterapia , sin embargo, algunas células, como las células cancerosas de células madre, muestran una recurrencia cuando se tratan con este tipo de terapia. [1]
Las radiaciones no ionizantes, los campos electromagnéticos (CEM) como la radiofrecuencia (RF) o la radiación de frecuencia industrial se han vuelto muy comunes en la vida cotidiana. Todas ellas existen como radiación de baja frecuencia que puede provenir de dispositivos celulares inalámbricos o de aparatos eléctricos que inducen radiación de frecuencia extremadamente baja (ELF). La exposición a estas frecuencias radiactivas ha demostrado tener efectos negativos en la fertilidad de los hombres al afectar el ADN de los espermatozoides y deteriorar los testículos [2], así como un mayor riesgo de formación de tumores en las glándulas salivales. [3] [4] La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer considera que los campos electromagnéticos de RF son posiblemente cancerígenos para los humanos, sin embargo, la evidencia es limitada. [5]
Los avances en la obtención de imágenes médicas han dado lugar a una mayor exposición de los seres humanos a dosis bajas de radiación ionizante. Se ha demostrado que la exposición a la radiación en pediatría tiene un mayor impacto ya que las células de los niños todavía están en desarrollo. [2] La radiación obtenida de las técnicas de obtención de imágenes médicas solo es dañina si se aplica de forma constante varias veces en un corto espacio de tiempo. Se han introducido medidas de seguridad para limitar la exposición a la radiación ionizante dañina, como el uso de material de protección durante el uso de estas herramientas de obtención de imágenes. También se utiliza una dosis más baja para eliminar por completo la posibilidad de un efecto nocivo de las herramientas de obtención de imágenes médicas. El Consejo Nacional de Protección y Medidas Radiológicas, junto con muchos otros comités científicos, han dictaminado a favor del uso continuo de las imágenes médicas, ya que la recompensa supera con creces el riesgo mínimo obtenido de estas técnicas de obtención de imágenes. Si no se siguen los protocolos de seguridad, existe un aumento potencial del riesgo de desarrollar cáncer. Esto se debe principalmente a la disminución de la metilación de los genes del ciclo celular, como los relacionados con la apoptosis y la reparación del ADN . La radiación ionizante de estas técnicas puede causar muchos otros efectos perjudiciales en las células, incluidos cambios en la expresión genética y la detención del ciclo celular. Sin embargo, estos resultados son extremadamente improbables si se siguen los protocolos adecuados. [1] [4]
La teoría del objetivo se ocupa de los modelos de cómo la radiación mata las células biológicas y se basa en dos postulados principales:
Se han elaborado varios modelos basados en los dos puntos anteriores. De los distintos modelos propuestos se han extraído tres conclusiones principales:
La exposición a la radiación ionizante (IR) afecta a diversos procesos dentro de una célula expuesta. La IR puede provocar cambios en la expresión genética, alteración del ciclo celular y muerte celular apoptótica. La magnitud de los efectos de la radiación sobre las células depende del tipo de célula y de la dosis de radiación. Se ha demostrado que algunas células cancerosas irradiadas presentan patrones de metilación del ADN debido a mecanismos epigenéticos en la célula. En medicina, los métodos de diagnóstico médico, como las tomografías computarizadas y la radioterapia, exponen al individuo a la radiación ionizante. Las células irradiadas también pueden inducir inestabilidad genómica en las células vecinas no irradiadas a través del efecto espectador. La exposición a la radiación también puede producirse a través de muchos otros canales además de la radiación ionizante.
En este modelo, un solo impacto en un objetivo es suficiente para matar una célula [7] La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente:
Donde k representa un impacto en la célula y m representa la masa de la célula.
En este modelo, la célula tiene un número de objetivos n. Un solo impacto en un objetivo no es suficiente para matar a la célula, pero sí lo incapacita. Una acumulación de impactos exitosos en varios objetivos conduce a la muerte celular. [7] La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente:
Donde n representa el número de objetivos en la celda.
La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente: [7]
donde αD representa un impacto realizado por una pista de una partícula y βD representa un impacto realizado por una pista de dos partículas y S(D) representa la probabilidad de supervivencia de la célula.
Este modelo mostró la precisión de la descripción de supervivencia para dosis más altas o repetidas. [7]
La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente:
La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente: [7]
Este modelo muestra el número medio de lesiones antes de cualquier activación de reparación en una célula. [7]
La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente:
donde U o representa el rendimiento de las lesiones inducidas inicialmente, siendo λ el coeficiente de autorreparación lineal y T igual al tiempo
Esta ecuación explora la hipótesis de que una lesión se vuelve fatal dentro de un tiempo determinado si no es reparada por enzimas reparadoras. [7]
La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente:
T es la duración de la radiación y t r es el tiempo de reparación disponible.
Este modelo ilustra que la eficiencia del sistema de reparación disminuye a medida que aumenta la dosis de radiación. Esto se debe a que la cinética de reparación se satura cada vez más con el aumento de la dosis de radiación. [7]
La ecuación utilizada para este modelo es la siguiente:
n(t) es el número de lesiones no reparadas, c(t) es el número de moléculas o enzimas reparadoras, k es el coeficiente de proporcionalidad y T es el tiempo disponible para la reparación.
La hormesis es la hipótesis de que niveles bajos de estímulos disruptivos pueden causar adaptaciones beneficiosas en un organismo. [8] La radiación ionizante estimula proteínas reparadoras que normalmente no están activas. Las células utilizan estos nuevos estímulos para adaptarse a los factores estresantes a los que están expuestas. [9]
En biología, el efecto espectador se describe como cambios en células cercanas no objetivo en respuesta a cambios en una célula inicialmente objetivo por algún agente disruptor. [10] En el caso del efecto espectador inducido por radiación , el estrés en la célula es causado por la radiación ionizante.
El efecto espectador se puede dividir en dos categorías: efecto espectador de largo alcance y efecto espectador de corto alcance. En el efecto espectador de largo alcance, los efectos del estrés se ven más lejos de la célula objetivo inicial. En el efecto espectador de corto alcance, los efectos del estrés se ven en células adyacentes a la célula objetivo. [10]
Se ha demostrado que tanto los fotones de transferencia de energía lineal baja como los de transferencia de energía lineal alta producen RIBE. Se informó que los fotones de transferencia de energía lineal baja causan aumentos en la mutagénesis y una reducción en la supervivencia de las células en ensayos clonogénicos . Se informó que los rayos X y los rayos gamma causan aumentos en la rotura de doble cadena de ADN, la metilación y la apoptosis. [10] Se necesitan más estudios para llegar a una explicación concluyente de cualquier impacto epigenético del efecto espectador.
La radiación ionizante produce partículas de rápido movimiento que tienen la capacidad de dañar el ADN y producir radicales libres altamente reactivos conocidos como especies reactivas de oxígeno (ROS). La producción de ROS en células irradiadas por LDIR (radiación ionizante de baja dosis) ocurre de dos maneras, por radiólisis de moléculas de agua o por la promoción de la actividad de síntesis de óxido nítrico (NOS). La formación de óxido nítrico resultante reacciona con radicales superóxido . Esto genera peroxinitrito que es tóxico para las biomoléculas. Las ROS celulares también se producen con la ayuda de un mecanismo que involucra a la nicotinamida adenosina dinucleótido fosfato ( NADPH ) oxidasa. La NADPH oxidasa ayuda con la formación de ROS generando un anión superóxido al transferir electrones desde el NADPH citosólico a través de la membrana celular al oxígeno molecular extracelular. Este proceso aumenta el potencial de fuga de electrones y radicales libres de las mitocondrias. La exposición al LDIR induce la liberación de electrones de las mitocondrias, lo que da como resultado que más electrones contribuyan a la formación de superóxido en las células.
La producción de ROS en grandes cantidades en las células da como resultado la degradación de biomoléculas como proteínas, ADN y ARN. En uno de esos casos, se sabe que las ROS crean roturas de cadena simple y doble en el ADN. Esto hace que los mecanismos de reparación del ADN intenten adaptarse al aumento de roturas de cadenas de ADN. Se han observado cambios hereditarios en la secuencia de ADN, aunque la secuencia de nucleótidos del ADN parece ser la misma después de la exposición a LDIR. [11]
La formación de ROS está asociada a la formación de la actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS). El NO reacciona con el O 2 − generando peroxinitrito. El aumento de la actividad de la NOS provoca la producción de peroxinitrito (ONOO -). El peroxinitrito es un fuerte radical oxidante y reacciona con una amplia gama de biomoléculas como bases de ADN, proteínas y lípidos. El peroxinitrito afecta la función y la estructura de las biomoléculas y, por lo tanto, desestabiliza eficazmente la célula. [11]
La radiación ionizante hace que la célula genere más ROS y el aumento de esta especie daña las macromoléculas biológicas. Para compensar este aumento de especies de radicales, las células se adaptan a los efectos oxidativos inducidos por los IR modificando los mecanismos de regulación génica epigenética. Existen 4 modificaciones epigenéticas que pueden tener lugar:
Las ROS generadas por la radiación ionizante modifican químicamente las histonas, lo que puede provocar un cambio en la transcripción. La oxidación de los componentes lipídicos celulares da como resultado la formación de una molécula electrofílica . La molécula electrofílica se une a los residuos de lisina de las histonas, lo que provoca la formación de un aducto de cetoamida. La formación del aducto de cetoamida impide que los residuos de lisina de las histonas se unan a las proteínas de acetilación, lo que disminuye la transcripción génica. [11]
La hipermetilación del ADN se observa en el genoma con roturas del ADN en una base genética específica, como los promotores de genes reguladores, pero la metilación global del genoma muestra un patrón de hipometilación durante el período de estrés de especies reactivas de oxígeno. [12]
El daño del ADN inducido por especies reactivas de oxígeno da como resultado un aumento de la metilación génica y, en última instancia, el silenciamiento génico. Las especies reactivas de oxígeno modifican el mecanismo de metilación epigenética al inducir roturas del ADN que luego son reparadas y metiladas por las DNMT . Los genes de respuesta al daño del ADN, como GADD45A , reclutan proteínas nucleares Np95 para dirigir las metiltransferasas de histonas hacia el sitio del ADN dañado. Las roturas en el ADN causadas por la radiación ionizante luego reclutan las DNMT para reparar y metilar aún más el sitio de reparación.
La hipometilación de todo el genoma se produce debido a que las especies reactivas de oxígeno hidroxilan las metilcitosinas a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) . [13] La producción de 5hmC sirve como marcador epigenético de daño del ADN, que es reconocible por las enzimas reparadoras del ADN. Las enzimas reparadoras del ADN atraídas por el marcador convierten la 5hmC en una base de citosina no metilada, lo que da como resultado la hipometilación del genoma. [14]
Otro mecanismo que induce la hipometilación es el agotamiento de la S-adenosil metionina sintetasa (SAM). La prevalencia de especies de superóxido provoca la oxidación del glutatión reducido (GSH) a GSSG . Debido a esto, se detiene la síntesis del cosustrato SAM. El SAM es un cosustrato esencial para el funcionamiento normal de las DNMT y las proteínas metiltransferasas de histonas.
Se sabe que las roturas de doble cadena de ADN causadas por la exposición a la radiación ionizante alteran la estructura de la cromatina. Las roturas de doble cadena son reparadas principalmente por polimerasas poli ADP (PAR) que se acumulan en el sitio de la rotura, lo que lleva a la activación de la proteína de remodelación de la cromatina ALC1 . ALC1 hace que el nucleosoma se relaje, lo que da como resultado la regulación positiva epigenética de los genes. Un mecanismo similar involucra a la serina/treonina quinasa de ataxia telangiectasia mutada (ATM) , que es una enzima involucrada en la reparación de roturas de doble cadena causadas por la radiación ionizante. ATM fosforila KAP1, lo que hace que la heterocromatina se relaje, lo que permite que se produzca un aumento de la transcripción.
El promotor del gen de reparación de desajustes del ADN ( MSH2 ) ha mostrado un patrón de hipermetilación cuando se expone a la radiación ionizante. Las especies reactivas de oxígeno inducen la oxidación de la desoxiguanosina en 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG) causando un cambio en la estructura de la cromatina. Los promotores de genes que contienen 8-OHdG desactivan la cromatina al inducir trimetil-H3K27 en el genoma. Otras enzimas como las transglutaminasas (TG) controlan la remodelación de la cromatina a través de proteínas como la sirtuina 1 (SIRT1). Las TG causan represión transcripcional durante el estrés de las especies reactivas de oxígeno al unirse a la cromatina e inhibir a la histona desacetilasa de la sirtuina 1 para que no realice su función. [11]
La impronta epigenética se pierde durante el estrés por especies reactivas de oxígeno. Este tipo de estrés oxidativo provoca una pérdida de la señalización de NF-κB . El factor de unión a CCCTC ( CTCF ) del elemento de bloqueo potenciador se une a la región de control de impronta del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) impidiendo que los potenciadores permitan la transcripción del gen. Las proteínas NF-κB interactúan con las proteínas inhibidoras de IκB , pero durante el estrés oxidativo las proteínas IκB se degradan en la célula. La pérdida de proteínas IκB a las que se unen las proteínas NF-κB da como resultado que las proteínas NF-κB entren en el núcleo para unirse a elementos de respuesta específicos para contrarrestar el estrés oxidativo. La unión de NF-κB y el correpresor HDAC1 a elementos de respuesta como el factor de unión a CCCTC provoca una disminución en la expresión del elemento de bloqueo potenciador. Esta disminución en la expresión dificulta la unión a la región de control de la impronta IGF2, provocando así la pérdida de la impronta y la expresión bialélica de IGF2 . [11]
Después de la exposición inicial a la radiación ionizante, los cambios celulares prevalecen en la descendencia no expuesta de las células irradiadas durante muchas divisiones celulares. Una forma de explicar este modo de herencia no mendeliano es a través de mecanismos epigenéticos. [11]
La exposición a la radiación ionizante afecta los patrones de metilación del ADN. Las células de cáncer de mama tratadas con dosis fraccionadas de radiación ionizante mostraron hipometilación del ADN en los diversos loci de genes; el fraccionamiento de la dosis se refiere a la descomposición de una dosis de radiación en dosis separadas, más pequeñas. [15] La hipometilación de estos genes se correlacionó con la disminución de la expresión de varias DNMT y proteínas de unión a CpG de metilo . Los elementos transponibles de LINE1 se han identificado como objetivos de la radiación ionizante. La hipometilación de los elementos de LINE1 da como resultado la activación de los elementos y, por lo tanto, un aumento en los niveles de proteína LINE1. El aumento de la transcripción de los elementos transponibles de LINE1 da como resultado una mayor movilización de los loci de LINE1 y, por lo tanto, aumenta la inestabilidad genómica. [11]
Las células irradiadas pueden estar vinculadas a una variedad de modificaciones de histonas. La radiación ionizante en células de cáncer de mama inhibe la trimetilación de la lisina H4. Los modelos de ratón expuestos a altos niveles de irradiación con rayos X mostraron una disminución tanto en la trimetilación de H4-Lys20 como en la compactación de la cromatina. Con la pérdida de la trimetilación de H4-Lys20, la hipometilación del ADN aumentó, lo que resultó en daño del ADN y mayor inestabilidad genómica. [11]
Las roturas del ADN debidas a la radiación ionizante pueden repararse. La síntesis de ADN nuevo por parte de las ADN polimerasas es una de las formas en que se puede reparar el daño del ADN inducido por la radiación . Sin embargo, las ADN polimerasas no insertan bases metiladas, lo que conduce a una disminución de la metilación de la cadena recién sintetizada. Las especies reactivas de oxígeno también inhiben la actividad de la DNMT, que normalmente añadiría los grupos metilo faltantes. Esto aumenta la posibilidad de que el estado desmetilado del ADN se vuelva permanente. [16]
La metilación del ADN influye en las respuestas de los tejidos a la radiación ionizante. La modulación de la metilación en el gen MGMT o en elementos transponibles como LINE1 podría utilizarse para alterar las respuestas de los tejidos a la radiación ionizante y abrir potencialmente nuevas áreas para el tratamiento del cáncer.
La MGMT actúa como marcador pronóstico en el glioblastoma . La hipermetilación de la MGMT está asociada con la regresión de los tumores. La hipermetilación de la MGMT silencia su transcripción inhibiendo los agentes alquilantes en las células que destruyen los tumores. Los estudios han demostrado que los pacientes que recibieron radioterapia , pero no quimioterapia después de la extracción del tumor, tuvieron una mejor respuesta a la radioterapia debido a la metilación del promotor de la MGMT.
Casi todos los cánceres humanos incluyen hipometilación de elementos LINE1. Diversos estudios muestran que la hipometilación de LINE1 se correlaciona con una disminución de la supervivencia después de la quimioterapia y la radioterapia.
Los inhibidores de DMNT se están explorando en el tratamiento de tumores malignos. Estudios in vitro recientes muestran que los inhibidores de DNMT pueden aumentar los efectos de otros fármacos contra el cáncer. El conocimiento del efecto in vivo de los inhibidores de DNMT todavía se está investigando. Los efectos a largo plazo del uso de inhibidores de DNMT aún se desconocen. [16]
![{\displaystyle S=e^{-n_{tot}(T+t_{r})}=e^{-N_{tot}}[{\frac {1+N_{PL}}{\epsilon (1- e^{-\epsilon _{PL}t_{r}})}}]^{\epsilon }}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/79e3a722983a08ca0cd8af1a6db19105d46d354b)
