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RECORTE28

El factor intermediario transcripcional 1β ( TIF1β ) y KAP1 (proteína asociada a KRAB -1) son proteínas que en los humanos están codificadas por el gen TRIM28 . [5] [6 ]

Función

La proteína codificada por este gen media el control transcripcional mediante la interacción con el dominio de represión de la caja asociada a Krüppel que se encuentra en muchos factores de transcripción . La proteína se localiza en el núcleo y se cree que se asocia con regiones específicas de la cromatina . La proteína es miembro de la familia de motivos tripartitos . Este motivo tripartito incluye tres dominios de unión al zinc, un RING, un B-box tipo 1 y un B-box tipo 2, y una región de bobina superenrollada . [7]

KAP1 es una proteína de expresión ubicua que participa en muchas funciones críticas, entre ellas: regulación transcripcional, diferenciación y proliferación celular, reparación de daños en el ADN, supresión viral y apoptosis. Su funcionalidad depende de modificaciones postraduccionales. La TRIM28 sumoilada puede ensamblar la maquinaria epigenética para el silenciamiento génico, mientras que la TRIM28 fosforilada participa en la reparación del ADN. [8]

Diferenciación y proliferación celular

Los estudios han demostrado que la eliminación de KAP1 en ratones antes de la gastrulación da como resultado la muerte (lo que implica que es una proteína necesaria para la proliferación), mientras que la eliminación en ratones adultos da como resultado un aumento de la ansiedad y alteraciones inducidas por el estrés en el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que KAP1 participa en el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias y promueve e inhibe la diferenciación celular de las líneas celulares adultas. También se han encontrado niveles elevados de KAP1 en cánceres de hígado, estómago, mama, pulmón y próstata, lo que indica que puede desempeñar un papel importante en la proliferación de células tumorales (posiblemente inhibiendo la apoptosis). [8]

Regulación transcripcional

La KAP1 puede regular la transcripción genómica a través de una variedad de mecanismos, muchos de los cuales siguen siendo poco claros. Los estudios han demostrado que la KAP1 puede reprimir la transcripción uniéndose directamente al genoma (lo que puede ser suficiente por sí mismo) o mediante la inducción de la formación de heterocromatina a través del complejo macromolecular Mi2α-SETB1-HP1. [9] [10] La KAP1 también puede interactuar con las metiltransferasas de histonas y las desacetilasas a través del dominio PHD y bromo C-terminal para controlar la transcripción epigenéticamente. [8]

Respuesta de reparación del daño del ADN

Se ha demostrado que ATM fosforila KAP1 al descubrir ADN dañado o roto. La KAP1 fosforilada, junto con muchas otras proteínas dañadas del ADN, migra rápidamente al sitio del daño del ADN. Su participación exacta en esta vía no está del todo clara, pero se la ha implicado en el desencadenamiento del bloqueo celular, lo que permite reparar el ADN dañado. [8]

Apoptosis

KAP1 forma un complejo con MDM2 (una ligasa de ubiquitina E3) que se une a p53. El complejo marca el p53 unido para su degradación. p53 es un precursor conocido de la apoptosis que facilita la síntesis de proteínas necesarias para la muerte celular, por lo que su degradación da como resultado la inhibición de la apoptosis. [8]

Importancia clínica

Papel en el establecimiento de la latencia viral

KAP1 facilita el establecimiento de la latencia viral en ciertos tipos de células para el citomegalovirus humano (HCMV) y otros retrovirus endógenos [8] [9] . KAP1 actúa como un correpresor transcripcional del genoma viral. La proteína se une a las histonas de la cromatina viral y luego recluta a Mi2α y SETB1. SETB1 es una metiltransferasa de histonas que recluta a HP1, induciendo así la formación de heterocromatina. Esta formación de heterocromatina impide la transcripción del genoma viral. mTOR ha sido implicado en la fosforilación de KAP1, lo que resulta en un cambio de latencia al ciclo lítico. [9]

Manipulaciones y potencial para tratamientos futuros

La ataxia telangiectasia mutada (ATM) es una quinasa que (de manera similar a mTOR) puede fosforilar KAP1, lo que da como resultado el cambio de la latencia viral al ciclo lítico. Se ha demostrado que el activador de la cloroquina (un ATM) produce aumentos en la transcripción del genoma del HCMV. Este efecto se ve potenciado por el uso del factor de necrosis tumoral. Se ha propuesto que este tratamiento (acompañado de tratamiento antirretroviral) tiene el potencial de purgar el virus de los individuos infectados. [9]

Interacciones

Se ha demostrado que TRIM28 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000130726 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000005566 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Reymond A, Meroni G, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, Riganelli D, Zanaria E, Messali S, Cainarca S, Guffanti A, Minucci S, Pelicci PG, Ballabio A (mayo de 2001). "La familia de motivos tripartitos identifica compartimentos celulares". La Revista EMBO . 20 (9): 2140–51. doi :10.1093/emboj/20.9.2140. PMC 125245 . PMID  11331580. 
  6. ^ Capili AD, Schultz DC, RauscherIII FJ, Borden KL (enero de 2001). "Estructura de la solución del dominio PHD del correpresor KAP-1: determinantes estructurales para los dominios de unión al zinc PHD, RING y LIM". The EMBO Journal . 20 (1–2): 165–77. doi :10.1093/emboj/20.1.165. PMC 140198 . PMID  11226167. 
  7. ^ "Gen Entrez: motivo tripartito TRIM28 que contiene 28".
  8. ^ abcdef Iyengar, Sushma; Farnham, Peggy (29 de julio de 2011). "Proteína KAP1: un enigmático regulador maestro del genoma". The Journal of Biological Chemistry . 286 (30): 26267–26276. doi : 10.1074/jbc.r111.252569 . PMC 3143589 . PMID  21652716. 
  9. ^ abcd Rauwel, Benjamin (7 de abril de 2015). "Liberación del citomegalovirus humano de la latencia mediante un interruptor de fosforilación KAP1/TRIM28". eLife . 4 . doi : 10.7554/eLife.06068 . PMC 4384640 . PMID  25846574. 
  10. ^ Sripathy, Smitha (20 de marzo de 2006). "El correpresor KAP1 funciona para coordinar el ensamblaje de microambientes de heterocromatina demarcados por HP1 de novo necesarios para la represión transcripcional mediada por la proteína de dedo de zinc KRAB". Biología molecular y celular . 26 (22): 8623–8638. doi :10.1128/mcb.00487-06. PMC 1636786 . PMID  16954381. 
  11. ^ Nielsen AL, Sanchez C, Ichinose H, Cerviño M, Lerouge T, Chambon P, Losson R (noviembre de 2002). "Interacción selectiva entre el factor de remodelación de la cromatina BRG1 y la proteína asociada a la heterocromatina HP1alpha". The EMBO Journal . 21 (21): 5797–806. doi :10.1093/emboj/cdf560. PMC 131057 . PMID  12411497. 
  12. ^ Cammas F, Oulad-Abdelghani M, Vonesch JL, Huss-Garcia Y, Chambon P, Losson R (septiembre de 2002). "La diferenciación celular induce la asociación de TIF1beta con la heterocromatina centromérica a través de una interacción con HP1". Journal of Cell Science . 115 (Pt 17): 3439–48. doi : 10.1242/jcs.115.17.3439 . PMID  12154074.
  13. ^ Nielsen AL, Oulad-Abdelghani M, Ortiz JA, Remboutsika E, Chambon P, Losson R (abril de 2001). "Formación de heterocromatina en células de mamíferos: interacción entre histonas y proteínas HP1". Célula molecular . 7 (4): 729–39. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00218-0 . hdl : 10261/308369 . PMID  11336697.
  14. ^ Lechner MS, Begg GE, Speicher DW, Rauscher FJ (septiembre de 2000). "Determinantes moleculares para el silenciamiento génico mediado por la proteína 1 de la heterocromatina: la interacción directa entre el dominio cromosombra y el correpresor KAP-1 es esencial". Biología molecular y celular . 20 (17): 6449–65. doi :10.1128/mcb.20.17.6449-6465.2000. PMC 86120 . PMID  10938122. 
  15. ^ ab Chang CJ, Chen YL, Lee SC (octubre de 1998). "El coactivador TIF1beta interactúa con el factor de transcripción C/EBPbeta y el receptor de glucocorticoides para inducir la expresión del gen de la glucoproteína ácida alfa1". Biología molecular y celular . 18 (10): 5880–7. doi :10.1128/mcb.18.10.5880. PMC 109174 . PMID  9742105. 
  16. ^ Schultz DC, Ayyanathan K, Negorev D, Maul GG, Rauscher FJ (abril de 2002). "SETDB1: una nueva metiltransferasa específica de la histona H3, lisina 9 asociada a KAP-1 que contribuye al silenciamiento mediado por HP1 de genes eucromáticos por las proteínas KRAB con dedos de zinc". Genes & Development . 16 (8): 919–32. doi :10.1101/gad.973302. PMC 152359 . PMID  11959841. 
  17. ^ Moosmann P, Georgiev O, Le Douarin B, Bourquin JP, Schaffner W (diciembre de 1996). "Represión transcripcional por la proteína RING finger TIF1 beta que interactúa con el dominio represor KRAB de KOX1". Nucleic Acids Research . 24 (24): 4859–67. doi :10.1093/nar/24.24.4859. PMC 146346 . PMID  9016654. 
  18. ^ Peng H, Begg GE, Harper SL, Friedman JR, Speicher DW, Rauscher FJ (junio de 2000). "Análisis bioquímico del dominio de represión transcripcional de la caja asociada a Kruppel (KRAB)". The Journal of Biological Chemistry . 275 (24): 18000–10. doi : 10.1074/jbc.M001499200 . PMID  10748030.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .