Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El factor intermediario transcripcional 1β ( TIF1β ) y KAP1 (proteína asociada a KRAB -1) son proteínas que en los humanos están codificadas por el gen TRIM28 . [5] [6 ]
Función
La proteína codificada por este gen media el control transcripcional mediante la interacción con el dominio de represión de la caja asociada a Krüppel que se encuentra en muchos factores de transcripción . La proteína se localiza en el núcleo y se cree que se asocia con regiones específicas de la cromatina . La proteína es miembro de la familia de motivos tripartitos . Este motivo tripartito incluye tres dominios de unión al zinc, un RING, un B-box tipo 1 y un B-box tipo 2, y una región de bobina superenrollada . [7]
KAP1 es una proteína de expresión ubicua que participa en muchas funciones críticas, entre ellas: regulación transcripcional, diferenciación y proliferación celular, reparación de daños en el ADN, supresión viral y apoptosis. Su funcionalidad depende de modificaciones postraduccionales. La TRIM28 sumoilada puede ensamblar la maquinaria epigenética para el silenciamiento génico, mientras que la TRIM28 fosforilada participa en la reparación del ADN. [8]
Diferenciación y proliferación celular
Los estudios han demostrado que la eliminación de KAP1 en ratones antes de la gastrulación da como resultado la muerte (lo que implica que es una proteína necesaria para la proliferación), mientras que la eliminación en ratones adultos da como resultado un aumento de la ansiedad y alteraciones inducidas por el estrés en el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que KAP1 participa en el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias y promueve e inhibe la diferenciación celular de las líneas celulares adultas. También se han encontrado niveles elevados de KAP1 en cánceres de hígado, estómago, mama, pulmón y próstata, lo que indica que puede desempeñar un papel importante en la proliferación de células tumorales (posiblemente inhibiendo la apoptosis). [8]
Regulación transcripcional
La KAP1 puede regular la transcripción genómica a través de una variedad de mecanismos, muchos de los cuales siguen siendo poco claros. Los estudios han demostrado que la KAP1 puede reprimir la transcripción uniéndose directamente al genoma (lo que puede ser suficiente por sí mismo) o mediante la inducción de la formación de heterocromatina a través del complejo macromolecular Mi2α-SETB1-HP1. [9] [10] La KAP1 también puede interactuar con las metiltransferasas de histonas y las desacetilasas a través del dominio PHD y bromo C-terminal para controlar la transcripción epigenéticamente. [8]
Respuesta de reparación del daño del ADN
Se ha demostrado que ATM fosforila KAP1 al descubrir ADN dañado o roto. La KAP1 fosforilada, junto con muchas otras proteínas dañadas del ADN, migra rápidamente al sitio del daño del ADN. Su participación exacta en esta vía no está del todo clara, pero se la ha implicado en el desencadenamiento del bloqueo celular, lo que permite reparar el ADN dañado. [8]
Apoptosis
KAP1 forma un complejo con MDM2 (una ligasa de ubiquitina E3) que se une a p53. El complejo marca el p53 unido para su degradación. p53 es un precursor conocido de la apoptosis que facilita la síntesis de proteínas necesarias para la muerte celular, por lo que su degradación da como resultado la inhibición de la apoptosis. [8]
Importancia clínica
Papel en el establecimiento de la latencia viral
KAP1 facilita el establecimiento de la latencia viral en ciertos tipos de células para el citomegalovirus humano (HCMV) y otros retrovirus endógenos [8] [9]
. KAP1 actúa como un correpresor transcripcional del genoma viral. La proteína se une a las histonas de la cromatina viral y luego recluta a Mi2α y SETB1. SETB1 es una metiltransferasa de histonas que recluta a HP1, induciendo así la formación de heterocromatina. Esta formación de heterocromatina impide la transcripción del genoma viral. mTOR ha sido implicado en la fosforilación de KAP1, lo que resulta en un cambio de latencia al ciclo lítico. [9]
Manipulaciones y potencial para tratamientos futuros
La ataxia telangiectasia mutada (ATM) es una quinasa que (de manera similar a mTOR) puede fosforilar KAP1, lo que da como resultado el cambio de la latencia viral al ciclo lítico. Se ha demostrado que el activador de la cloroquina (un ATM) produce aumentos en la transcripción del genoma del HCMV. Este efecto se ve potenciado por el uso del factor de necrosis tumoral. Se ha propuesto que este tratamiento (acompañado de tratamiento antirretroviral) tiene el potencial de purgar el virus de los individuos infectados. [9]
Interacciones
Se ha demostrado que TRIM28 interactúa con:
Véase también
Referencias
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