El gen age-1 se encuentra en el cromosoma 2 en C.elegans . Llamó la atención en 1983 por su capacidad para inducir mutantes de larga vida en C. elegans . [1] Se informó que el mutante de edad 1 , identificado por primera vez por Michael Klass, [2] extendía la vida media en más del 50% a 25 °C en comparación con el gusano de tipo salvaje (N2) en 1987 por Johnson et al . [1] El desarrollo, el metabolismo y la esperanza de vida, entre otros procesos, se han asociado con la expresión a la edad de 1 año . [3] Se sabe que el gen age-1 comparte una vía genética con el gen daf-2 que regula la esperanza de vida de los gusanos. [4] [5] Además, los mutantes age-1 y daf-2 dependen de los genes daf-16 y daf-18 para promover la extensión de la vida útil. [5] [6] [7]
Se dice que el gen age-1 codifica AGE-1, la subunidad catalítica ortóloga de la fosfoinositida 3-quinasa en C.elegans , que desempeña un papel importante en la vía de señalización de insulina/IGF-1(IIS). [3] Esta vía se activa tras la unión de un péptido similar a la insulina al receptor DAF-2/IGF1R. [9] La unión causa dimerización y fosforilación del receptor, lo que induce el reclutamiento del sustrato del receptor DAF-2 IST-1. Posteriormente, IST-1 promueve la activación tanto de AGE-1/PI3K [10] como de su subunidad adaptadora AAP-1. [11] AGE-1 luego induce la conversión de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) en fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Esta conversión puede revertirse mediante DAF-18 ( PTEN en humanos). [12] PIP3 provoca la activación de su principal efector, PDK-1, que a su vez promueve la fosforilación de AKT 1/2, [13] y SGK-1 . [14] [15] Esta fosforilación causa la inhibición del factor de transcripción DAF-16 /FoXO y la quinasa-1 inducible por glucocorticoides (SKN-1), previniendo la expresión de genes posteriores implicados en la longevidad. [6] [7] [16] En otras palabras, la activación de la vía IIS bloquea la expresión de genes que se sabe que extienden la vida útil al evitar que DAF-16 se transloque al núcleo y los active. [17]
Historia
El gen age-1 fue caracterizado por primera vez por Thomas Johnson como un estudio de seguimiento de los hallazgos de Michael Klass [2] sobre el aislamiento de mutantes de C. elegans de larga vida . [1] Johnson demostró que los mutantes de larga vida age-1 (hx546) no tenían diferencias significativas en la tasa de crecimiento o desarrollo. Además, todos los aislados de 1 año de edad también eran fer-15 (mutantes sensibles a la temperatura), lo que sugiere que ambos genes se heredaron juntos. Este resultado sugirió que el fenotipo de edad fue causado por una única mutación. Johnson propuso una teoría de la pleiotropía negativa, [18] [19] en la que el gen age-1 es beneficioso en una etapa temprana de la vida pero perjudicial en una etapa posterior, basándose en que los mutantes de larga vida tenían una autofertilidad disminuida en comparación con los controles. Esta teoría fue contradicha en 1993 por el propio Johnson cuando eliminó el defecto de fertilidad en el mutante, y los animales aún vivieron mucho tiempo. [20] Después de que se descubrió el gen age-1 , Cynthia Kenyon publicó una investigación innovadora sobre cómo duplicar la esperanza de vida de C. elegans mediante la vía insulina/IGF-1. [21] El gen age-1 desempeña un papel fundamental en la vía del IGF-1 y codifica el homólogo de las subunidades catalíticas de la fosfatidilinositol-3-OH quinasa ( PI3K ) en mamíferos. [22]
^ abc Friedman, DB; Johnson, TE (1 de enero de 1988). "Una mutación en el gen age-1 en Caenorhabditis elegans alarga la vida y reduce la fertilidad hermafrodita". Genética . 118 (1): 75–86. doi :10.1093/genética/118.1.75. ISSN 1943-2631. PMC 1203268 . PMID 8608934.
^ ab Klass, Michael R. (julio de 1983). "Un método para el aislamiento de mutantes de longevidad en el nematodo Caenorhabditis elegans y resultados iniciales". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 22 (3–4): 279–286. doi :10.1016/0047-6374(83)90082-9. ISSN 0047-6374. PMID 6632998. S2CID 6870538.
^ ab "age-1 (gen) - WormBase: recurso de información sobre nematodos". wormbase.org . Consultado el 29 de noviembre de 2021 .
^ Luo, Yuan (abril de 2004). "Gusanos longevos y envejecimiento". Informe Redox . 9 (2): 65–69. doi : 10.1179/135100004225004733 . ISSN 1351-0002. PMID 15231060. S2CID 9251070.
^ ab Dorman, JB; Albinder, B; Shroyer, T; Kenyon, C (1 de diciembre de 1995). "Los genes age-1 y daf-2 funcionan en una vía común para controlar la esperanza de vida de Caenorhabditis elegans". Genética . 141 (4): 1399-1406. doi :10.1093/genética/141.4.1399. ISSN 1943-2631. PMC 1206875 . PMID 8601482.
^ ab Kenyon, Cynthia; Chang, Jean; Gensch, Erin; Rudner, Adán; Tabtiang, Ramón (diciembre de 1993). "Un mutante de C. elegans que vive el doble que el tipo salvaje". Naturaleza . 366 (6454): 461–464. Código Bib :1993Natur.366..461K. doi :10.1038/366461a0. ISSN 0028-0836. PMID 8247153. S2CID 4332206.
^ ab Larsen, PL; Alberto, PS; Acertijo, DL (1 de abril de 1995). "Genes que regulan tanto el desarrollo como la longevidad en Caenorhabditis elegans". Genética . 139 (4): 1567-1583. doi :10.1093/genetics/139.4.1567. ISSN 1943-2631. PMC 1206485 . PMID 7789761.
^ abc Hyun M, Lee J, Lee K, May A, Bohr VA, Ahn B. La longevidad y la resistencia al estrés se correlacionan con la capacidad de reparación del ADN en Caenorhabditis elegans. Ácidos nucleicos res. Marzo de 2008;36(4):1380-9. doi: 10.1093/nar/gkm1161. Publicación electrónica del 18 de enero de 2008. PMID 18203746; PMCID: PMC2275101
^ Murphy, Coleen T. (26 de diciembre de 2013). "Señalización de insulina / factor de crecimiento similar a la insulina en C. elegans". Libro de gusanos : 1–43. doi : 10.1895/wormbook.1.164.1. ISSN 1551-8507. PMC 4780952 . PMID 24395814.
^ Morris, Jason Z.; Tissenbaum, Heidi A.; Ruvkun, Gary (agosto de 1996). "Un miembro de la familia de la fosfatidilinositol-3-OH quinasa que regula la longevidad y la diapausa en Caenorhabditis elegans". Naturaleza . 382 (6591): 536–539. Código Bib :1996Natur.382..536M. doi :10.1038/382536a0. ISSN 0028-0836. PMID 8700226. S2CID 4280752.
^ Wolkow, Catalina A.; Muñoz, Manuel J.; Acertijo, Donald L.; Ruvkun, Gary (diciembre de 2002). "El sustrato del receptor de insulina y las proteínas adaptadoras ortólogas p55 funcionan en la vía de señalización similar a la insulina / Caenorhabditis elegans daf-2". Revista de Química Biológica . 277 (51): 49591–49597. doi : 10.1074/jbc.m207866200 . ISSN 0021-9258. PMID 12393910.
^ Ogg, Scott; Ruvkun, Gary (diciembre de 1998). "El homólogo de PTEN de C. elegans, DAF-18, actúa en la vía de señalización metabólica similar al receptor de insulina". Célula molecular . 2 (6): 887–893. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80303-2 . ISSN 1097-2765. PMID 9885576.
^ Paradis, S.; Ailion, M.; Toker, A.; Tomás, JH; Ruvkun, G. (1 de junio de 1999). "Un homólogo de PDK1 es necesario y suficiente para transducir las señales de la quinasa AGE-1 PI3 que regulan la diapausa en Caenorhabditis elegans". Genes y desarrollo . 13 (11): 1438-1452. doi :10.1101/gad.13.11.1438. ISSN 0890-9369. PMC 316759 . PMID 10364160.
^ Pearce, Laura R.; Komander, David; Alessi, Darío R. (enero de 2010). "Los aspectos prácticos de las proteínas quinasas AGC". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 11 (1): 9–22. doi :10.1038/nrm2822. ISSN 1471-0072. PMID 20027184. S2CID 1143663.
^ Bruhn, Maressa A.; Pearson, Richard B.; Hannan, Ross D.; Sheppard, Karen E. (5 de octubre de 2010). "Segundo AKT: el aumento de SGK en la señalización del cáncer". Factores de crecimiento . 28 (6): 394–408. doi :10.3109/08977194.2010.518616. ISSN 0897-7194. PMID 20919962. S2CID 11626509.
^ Ogg, Scott; Paradis, Suzanne; Gottlieb, Shoshanna; Patterson, Garth I.; Lee, Linda; Tissenbaum, Heidi A.; Ruvkun, Gary (octubre de 1997). "El factor de transcripción Fork head DAF-16 transduce señales metabólicas y de longevidad similares a la insulina en C. elegans". Naturaleza . 389 (6654): 994–999. Código Bib :1997Natur.389..994O. doi :10.1038/40194. ISSN 0028-0836. PMID 9353126. S2CID 4412006.
^ Lin, Kui; Hsin, Honor; Libina, Natasha; Kenyon, Cynthia (junio de 2001). "Regulación de la proteína de longevidad DAF-16 de Caenorhabditis elegans mediante insulina / IGF-1 y señalización de la línea germinal". Genética de la Naturaleza . 28 (2): 139-145. doi :10.1038/88850. ISSN 1061-4036. PMID 11381260. S2CID 24436462.
^ Medawar, PB (1952). Un problema de biología sin resolver. HK Lewis para UCL OCLC 940295561.
^ Williams, George C. (diciembre de 1957). "Pleiotropía, selección natural y evolución de la senescencia". Evolución . 11 (4): 398–411. doi :10.1111/j.1558-5646.1957.tb02911.x. ISSN 0014-3820. S2CID 84556488.
^ Johnson, Thomas E.; Tedesco, Patricia M.; Lithgow, Gordon J. (febrero de 1993). "Comparación de mutantes, cría selectiva y transgénicos en la disección de los procesos de envejecimiento de Caenorhabditis elegans". Genética . 91 (1–3): 65–77. doi :10.1007/bf01435988. ISSN 0016-6707. PMID 8125279. S2CID 34272584.
^ Kenyon, Cynthia (12 de enero de 2011). "Los primeros mutantes de larga vida: descubrimiento de la vía insulina/IGF-1 para el envejecimiento". Transacciones Filosóficas de la Royal Society B: Ciencias Biológicas . 366 (1561): 9–16. doi :10.1098/rstb.2010.0276. ISSN 0962-8436. PMC 3001308 . PMID 21115525.
^ Carter, Christy S.; Ramsey, Melinda M.; Sonntag, William E. (junio de 2002). "Un análisis crítico del papel de la hormona del crecimiento y el IGF-1 en el envejecimiento y la esperanza de vida". Tendencias en Genética . 18 (6): 295–301. doi :10.1016/s0168-9525(02)02696-3. ISSN 0168-9525. PMID 12044358.