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Edad-1

Representación esquemática de la activación de la vía IIS de C.elegans

El gen age-1 se encuentra en el cromosoma 2 en C.elegans . Llamó la atención en 1983 por su capacidad para inducir mutantes de larga vida en C. elegans . [1] Se informó que el mutante de edad 1 , identificado por primera vez por Michael Klass, [2] extendía la vida media en más del 50% a 25 °C en comparación con el gusano de tipo salvaje (N2) en 1987 por Johnson et al . [1] El desarrollo, el metabolismo y la esperanza de vida, entre otros procesos, se han asociado con la expresión a la edad de 1 año . [3] Se sabe que el gen age-1 comparte una vía genética con el gen daf-2 que regula la esperanza de vida de los gusanos. [4] [5] Además, los mutantes age-1 y daf-2 dependen de los genes daf-16 y daf-18 para promover la extensión de la vida útil. [5] [6] [7]

" Los mutantes age-1 de larga vida son resistentes al estrés oxidativo y a la luz ultravioleta" . [8] Los mutantes Age-1 también tienen una mayor capacidad de reparación del ADN que el C. elegans de tipo salvaje . [8] La eliminación del gen de reparación por escisión de nucleótidos Xpa-1 aumenta la sensibilidad a los rayos UV y reduce la vida útil de los mutantes de larga vida. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la capacidad de reparación del ADN es la base de la longevidad . [8]

Vía de señalización de insulina/IGF-1 (IIS)

Se dice que el gen age-1 codifica AGE-1, la subunidad catalítica ortóloga de la fosfoinositida 3-quinasa en C.elegans , que desempeña un papel importante en la vía de señalización de insulina/IGF-1(IIS). [3] Esta vía se activa tras la unión de un péptido similar a la insulina al receptor DAF-2/IGF1R. [9] La unión causa dimerización y fosforilación del receptor, lo que induce el reclutamiento del sustrato del receptor DAF-2 IST-1. Posteriormente, IST-1 promueve la activación tanto de AGE-1/PI3K [10] como de su subunidad adaptadora AAP-1. [11] AGE-1 luego induce la conversión de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) en fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Esta conversión puede revertirse mediante DAF-18 ( PTEN en humanos). [12] PIP3 provoca la activación de su principal efector, PDK-1, que a su vez promueve la fosforilación de AKT 1/2, [13] y SGK-1 . [14] [15] Esta fosforilación causa la inhibición del factor de transcripción DAF-16 /FoXO y la quinasa-1 inducible por glucocorticoides (SKN-1), previniendo la expresión de genes posteriores implicados en la longevidad. [6] [7] [16] En otras palabras, la activación de la vía IIS bloquea la expresión de genes que se sabe que extienden la vida útil al evitar que DAF-16 se transloque al núcleo y los active. [17]

Historia

El gen age-1 fue caracterizado por primera vez por Thomas Johnson como un estudio de seguimiento de los hallazgos de Michael Klass [2] sobre el aislamiento de mutantes de C. elegans de larga vida . [1] Johnson demostró que los mutantes de larga vida age-1 (hx546) no tenían diferencias significativas en la tasa de crecimiento o desarrollo. Además, todos los aislados de 1 año de edad también eran fer-15 (mutantes sensibles a la temperatura), lo que sugiere que ambos genes se heredaron juntos. Este resultado sugirió que el fenotipo de edad fue causado por una única mutación. Johnson propuso una teoría de la pleiotropía negativa, [18] [19] en la que el gen age-1 es beneficioso en una etapa temprana de la vida pero perjudicial en una etapa posterior, basándose en que los mutantes de larga vida tenían una autofertilidad disminuida en comparación con los controles. Esta teoría fue contradicha en 1993 por el propio Johnson cuando eliminó el defecto de fertilidad en el mutante, y los animales aún vivieron mucho tiempo. [20] Después de que se descubrió el gen age-1 , Cynthia Kenyon publicó una investigación innovadora sobre cómo duplicar la esperanza de vida de C. elegans mediante la vía insulina/IGF-1. [21] El gen age-1 desempeña un papel fundamental en la vía del IGF-1 y codifica el homólogo de las subunidades catalíticas de la fosfatidilinositol-3-OH quinasa ( PI3K ) en mamíferos. [22]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc Friedman, DB; Johnson, TE (1 de enero de 1988). "Una mutación en el gen age-1 en Caenorhabditis elegans alarga la vida y reduce la fertilidad hermafrodita". Genética . 118 (1): 75–86. doi :10.1093/genética/118.1.75. ISSN  1943-2631. PMC  1203268 . PMID  8608934.
  2. ^ ab Klass, Michael R. (julio de 1983). "Un método para el aislamiento de mutantes de longevidad en el nematodo Caenorhabditis elegans y resultados iniciales". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 22 (3–4): 279–286. doi :10.1016/0047-6374(83)90082-9. ISSN  0047-6374. PMID  6632998. S2CID  6870538.
  3. ^ ab "age-1 (gen) - WormBase: recurso de información sobre nematodos". wormbase.org . Consultado el 29 de noviembre de 2021 .
  4. ^ Luo, Yuan (abril de 2004). "Gusanos longevos y envejecimiento". Informe Redox . 9 (2): 65–69. doi : 10.1179/135100004225004733 . ISSN  1351-0002. PMID  15231060. S2CID  9251070.
  5. ^ ab Dorman, JB; Albinder, B; Shroyer, T; Kenyon, C (1 de diciembre de 1995). "Los genes age-1 y daf-2 funcionan en una vía común para controlar la esperanza de vida de Caenorhabditis elegans". Genética . 141 (4): 1399-1406. doi :10.1093/genética/141.4.1399. ISSN  1943-2631. PMC 1206875 . PMID  8601482. 
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