El gen DAF-2 codifica el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en el gusano Caenorhabditis elegans . DAF-2 es parte de la primera vía metabólica descubierta para regular la tasa de envejecimiento. [1] También se sabe que DAF-2 regula el desarrollo reproductivo, la resistencia al estrés oxidativo , la termotolerancia, la resistencia a la hipoxia y la resistencia a los patógenos bacterianos . [2] Cynthia Kenyon ha demostrado que las mutaciones en DAF-2 y también en Age-1 duplican la esperanza de vida de los gusanos. [3] [4] En un episodio de 2007 de Radiolab de WNYC , Kenyon llamó a DAF-2 "el gen de la parca". [5]
Los mutantes de larga vida de C. elegans DAF-2 son resistentes al agente oxidante paraquat y a la luz ultravioleta . [6] Los mutantes DAF-2 también tienen una mayor capacidad de reparación del ADN que los C. elegans de tipo salvaje . [6] La eliminación del gen de reparación por escisión de nucleótidos Xpa-1 aumenta la sensibilidad a los rayos ultravioleta y reduce la esperanza de vida de los mutantes de larga vida. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que el daño del ADN tiene un papel significativo en el proceso de envejecimiento . [6]
La señalización similar a la insulina/IGF-1 está bien conservada evolutivamente en todos los filos animales, desde organismos unicelulares hasta mamíferos . [7] DAF-2 es el único miembro de la familia de receptores de insulina en C. elegans pero corresponde, en forma y función, a múltiples vías en humanos. La proteína predicha a partir de la secuencia de DAF-2 es 35% idéntica al receptor de insulina humano, que regula el metabolismo; 34% idéntica al receptor de IGF-1, que regula el crecimiento; y 33% idéntica al receptor relacionado con el receptor de insulina humano . [8] [9] En C. elegans , la vía insulina/IGF-1/ FOXO se inicia por cambios en los niveles de IGF-1 que hacen que los receptores de IGF-1 inicien una cascada de fosforilación que desactiva el factor de transcripción FOXO , DAF-16. Cuando no está fosforilado, DAF-16 está activo y presente en el núcleo . El DAF-16 es responsable de regular positivamente la transcripción de alrededor de 100 genes que codifican productos protectores de células, como proteínas de choque térmico y antioxidantes . [10] El análisis genético revela que la presencia de DAF-16 funcional es necesaria para producir la vida útil prolongada observada en las inactivaciones de DAF-2 . [1] Al silenciar DAF-16, la activación de los receptores DAF-2 puede, en última instancia, comprometer la capacidad de una célula para mitigar las condiciones ambientales dañinas. [7] En la mayoría de los eucariotas , la insulina activa la señalización de DAF-2. Sin embargo, tanto la insulina humana como la insulina codificada por genes ortólogos en C. elegans inhiben los receptores DAF-2 en C. elegans . [11]
Caenorhabditis elegans , que progresa a través de una serie de etapas larvarias hasta convertirse en un adulto reproductivo final, puede entrar en una etapa de diapausa de Dauer menos activa metabólicamente si hay escasez de alimentos o hacinamiento antes de alcanzar la edad adulta. [10] La desactivación de DAF-2 detiene el desarrollo en la etapa de Dauer, lo que aumenta la longevidad, retrasa la senescencia y previene la madurez reproductiva. [11]
Las investigaciones sobre la interacción entre la dieta y la vía de insulina/IGF-1 han demostrado que la ingesta de azúcar está correlacionada negativamente con la actividad de DAF-16 y la longevidad. Un estudio descubrió que la ingestión de glucosa reducía la tasa de formación de dauer y acortaba la vida útil de los genes DAF-2 derribados para asemejarse a la de los C. elegans normales , lo que sugiere que la expresión génica mediada por DAF-16 asociada con la longevidad se suprime por la ingestión de glucosa. Los C. elegans de tipo salvaje alimentados con una dieta que incluía un 2% de glucosa mostraron una actividad reducida de Daf-16 y la vida útil se acortó en un 20% en comparación con los gusanos alimentados con medios sin glucosa. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que una dieta baja en azúcar pueda tener efectos beneficiosos sobre la vida útil en organismos superiores. [12]