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Daf-16

DAF-16 es el único ortólogo de la familia FOXO de factores de transcripción en el nematodo Caenorhabditis elegans . [1] Es responsable de activar genes involucrados en la longevidad , lipogénesis , supervivencia al choque térmico y respuestas al estrés oxidativo . [2] [3] También protege a C.elegans durante la privación de alimentos, haciendo que se transforme en un estado similar a la hibernación , conocido como Dauer . [4] DAF-16 es notable por ser el factor de transcripción primario requerido para la profunda extensión de la vida útil observada tras la mutación del receptor similar a la insulina DAF-2 . [5] El gen ha jugado un papel importante en la investigación sobre la longevidad y la vía de señalización de la insulina , ya que se encuentra en C. elegans , un organismo modelo de envejecimiento exitoso. [6]

Genética

El gen DAF-16 se conserva en todas las especies, y se han encontrado homólogos en C. elegans , humanos , ratones y Drosophila (moscas de la fruta). [7] En C. elegans , el gen DAF-16 se encuentra en el cromosoma 1 , en la posición 175-268. [8] Está formado por 15 exones . [9] El gen DAF-16 también se encuentra aguas abajo del gen DAF-2 , que envía señales a la vía IIS . Los mutantes en esta vía envejecen más lentamente y tienen una esperanza de vida hasta el doble de lo normal. [10] Estudios posteriores han demostrado que la prolongación de la esperanza de vida depende del gen DAF-16. [11] Otras consecuencias de las mutaciones en el gen DAF-16 es la incapacidad de formar dauers. [12]

FOXO (proteína O de caja Forkhead)

DAF-16 codifica FOXO (proteína Forkhead box O), que se une a los promotores de genes que contienen la secuencia TTGTTTAC en su región reguladora – este es el elemento de unión DAF-16 (DBE). [13] FOXO está involucrado en la vía de señalización de insulina / IGF1 (IIS) que afecta la longevidad , lipogénesis , formación de Dauer , choque térmico y respuestas de estrés oxidativo , activando proteínas como MnSOD y Catalasa . [14] La expresión de FOXO en el intestino normalmente conduce a la señalización de longevidad. [15] Se ha demostrado que FOXO tiene un papel protector contra el cáncer , ya que regula y suprime los genes involucrados en la formación de tumores . [16] También tiene un papel protector contra la distrofia muscular . [17] FOXO también es importante en el desarrollo embrionario , ya que promueve la apoptosis . [18]

Señalización de insulina

La insulina y el IGF1 son hormonas peptídicas que dictan funciones energéticas como el metabolismo de la glucosa y los lípidos . [19] La vía de señalización se conserva evolutivamente y se encuentra en todas las especies . [20] La señalización se produce a través de quinasas como PI3K para producir productos fosfolípidos como AKT . [21] Esto provoca la fosforilación descendente de objetivos como DAF-16 por una cascada de fosforilación , bloqueando la entrada nuclear. Por lo tanto, una reducción en la señalización de la insulina generalmente conduce a un aumento en la expresión de FOXO, ya que DAF-16 ya no es inhibido por AKT. [22] Cuando no está fosforilado, DAF-16 está activo y presente en el núcleo, [23] por lo que FOXO puede transcribirse y puede regular positivamente la producción de aproximadamente 100 proteínas beneficiosas que aumentan la longevidad. [24]

Especies, tejido, distribución subcelular.

C. elegans es la única especie conocida que contiene el gen DAF-16, [25] aunque los ortólogos se conservan entre especies. [26] DAF-16 puede localizarse en el núcleo o el citoplasma , dependiendo de los recursos. [27] En condiciones ricas en nutrientes, DAF-2 y AKT-1/AKT-2 en la vía de la insulina inhiben la entrada de DAF-16 al núcleo ya que está fosforilado . Sin embargo, la inanición, el calor y el estrés oxidativo inhiben la fosforilación por AKT y permiten la localización de DAF-16 en el núcleo. [28] DAF-16 es secuestrado en el citoplasma cuando se asocia con ftt-2 . [29] La translocación al núcleo y la traducción de los genes de longevidad ocurren después de que DAF-16 se asocia con prmpt-1. [30] La translocación al núcleo también es promovida por jnk-1 en estrés por calor y sek-1 en estrés oxidativo. [31] [32]

Expresión

La isoforma b y la isoforma c se expresan en los músculos , el ectodermo , el intestino y las neuronas . [33] La isoforma b se expresa además en la faringe . [34] La expresión puede ser inducida por ácido quínico . [35]

Importancia clínica

Implicación en el envejecimiento

DAF-16 es necesario para la formación de dauer y la protección de C. elegans durante períodos de inanición, ya que los mutantes de pérdida de función DAF-16, DAF-18 y DAF-12 pierden la capacidad de formar dauer. [36] Un estudio de 2003 de Murphy et al. mostró la importancia de DAF-16 para la longevidad, ya que regula al alza los genes involucrados en la extensión de la vida, como los genes de respuesta al estrés, y regula a la baja los genes específicos que acortan la vida. [37] Se ha demostrado que los telómeros tienen una implicación en el proceso de envejecimiento y en C. elegans el efecto de extensión de la vida de los telómeros largos depende de DAF-16. [38] Las mutaciones de DAF-2 duplican la esperanza de vida de C. elegans , y este efecto depende de la actividad de DAF-16, ya que codifica un miembro de la familia nuclear de hepatocitos 3 (HNF3)/familia Forkhead de factores de transcripción . [39]

C. elegans se ha utilizado durante mucho tiempo en la investigación sobre el envejecimiento. [40] Aunque DAF-16 aumenta la longevidad, el tratamiento de C. elegans con resveratrol extiende la vida útil en un método independiente de DAF-16 y totalmente dependiente de SIR2.1 . [41]

Interacciones

Se sabe que DAF-16 interactúa con:

Historia

En 1963 Sydney Brenner se dio cuenta de que el éxito de la biología se debía a los organismos modelo, y C. elegans ha sido ampliamente utilizado en laboratorios de investigación desde entonces. [48] En 1998 el genoma de C. elegans fue secuenciado completamente y se encontró que era una secuencia genómica de 97 megabases que consta de 19.000 genes, con un 40% de productos proteicos que tienen coincidencias significativas en otros organismos. [49] Los genes DAF DAF-2 y DAF-16 fueron descubiertos en los laboratorios de Thomas y Ruvkun, después de aislar mutantes dauer-constitutivos (DAF-c) y mutantes dauer-defectuosos (DAF-d) . Las mutaciones en DAF-2 y DAF-23 causaron el fenotipo dauer-constitutivo, a través de la activación de los genes dauer-defectuosos DAF-16 y DAF-18. [50] Esto demostró que DAF-2 y DAF-23 previenen el arresto de Dauer al antagonizar DAF-16 y DAF-18 [51]

Científicos notables involucrados en la caracterización inicial y continua de las vías de envejecimiento asociadas a DAF-16:

Véase también

Referencias

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