La terapia de reemplazo mitocondrial ( MRT ), a veces llamada donación mitocondrial , es el reemplazo de mitocondrias en una o más células para prevenir o mejorar una enfermedad. La MRT se originó como una forma especial de fertilización in vitro en la que parte o la totalidad del ADN mitocondrial (ADNmt) del futuro bebé proviene de un tercero. Esta técnica se utiliza en los casos en que las madres son portadoras de genes de enfermedades mitocondriales . La terapia está aprobada para su uso en el Reino Unido. [1] [2] Una segunda aplicación es utilizar mitocondrias autólogas para reemplazar las mitocondrias en el tejido dañado y restaurar el tejido a un estado funcional. Esto se ha utilizado en investigaciones clínicas en los Estados Unidos para tratar a recién nacidos con problemas cardíacos. [3]
La terapia de reemplazo mitocondrial se ha utilizado para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales de madre a hijo; solo podría realizarse en clínicas autorizadas por la Autoridad de Embriología y Fertilización Humana (HFEA) del Reino Unido, solo para personas aprobadas individualmente por la HFEA, para quienes es poco probable que el diagnóstico genético previo a la implantación sea útil, y solo con el consentimiento informado de que los riesgos y beneficios no se entienden bien. [4]
Se encuentran mutaciones relevantes en aproximadamente el 0,5% de la población y la enfermedad afecta aproximadamente a uno de cada 5.000 individuos (0,02%). El porcentaje de personas afectadas es mucho menor porque las células contienen muchas mitocondrias, de las cuales sólo algunas portan mutaciones, y el número de mutaciones las mitocondrias necesitan alcanzar un umbral para afectar a toda la célula, y muchas células deben verse afectadas para que la persona muestre la enfermedad. [2]
El número promedio de nacimientos por año entre mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del ADNmt se estima en aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . [5]
Antes del desarrollo de la MRT, y en lugares donde no es legal o factible, las opciones reproductivas para las mujeres que corren el riesgo de transmitir la enfermedad del ADNmt y que desean prevenir la transmisión eran usar un óvulo de otra mujer, la adopción o la falta de hijos. [1] : 45
Se han utilizado mitocondrias autólogas extraídas de tejido sano y suministradas al tejido dañado para tratar a recién nacidos con problemas cardíacos. Las alternativas al enfoque incluyen el uso de un oxigenador de membrana extracorpórea (ECMO) o el trasplante de tejidos u órganos. [3]
La fertilización in vitro implica extraer óvulos de una mujer, recolectar esperma de un hombre, fertilizar el óvulo con el esperma, permitir que el óvulo fertilizado forme un blastocisto y luego transferir el blastocisto al útero. La MRT implica un óvulo adicional de una tercera persona y la manipulación tanto del óvulo receptor como del óvulo donante. [ cita necesaria ]
En 2016, se utilizaban tres técnicas de MRT: transferencia del huso materno (MST); transferencia pronuclear (PNT); y la técnica más nueva, la transferencia de cuerpos polares (PBT). La técnica original, en la que el citoplasma que contiene mitocondrias extraído de un óvulo de una donante simplemente se inyecta en el óvulo receptor, ya no se utiliza. [1] : 46–47
En la transferencia del huso materno, se extrae un ovocito del receptor y, cuando se encuentra en la etapa metafase II de la división celular, se elimina el complejo huso-cromosoma; parte del citoplasma viene con él, por lo que es probable que se incluyan algunas mitocondrias. El complejo huso-cromosoma se inserta en un ovocito de una donante al que ya se le ha extraído el núcleo. Este óvulo se fertiliza con esperma y se le permite formar un blastocisto, que luego puede investigarse con un diagnóstico genético previo a la implantación para detectar mutaciones mitocondriales, antes de ser implantado en el útero de la receptora. [1] : 47–48
En la transferencia pronuclear, se extrae un ovocito del receptor y se fertiliza con esperma. El ovocito de la donante es fecundado con esperma de la misma persona. Los pronúcleos masculino y femenino se extraen de cada óvulo fertilizado antes de su fusión, y los pronúcleos del óvulo fertilizado de la receptora se insertan en el óvulo fertilizado de la donante. Al igual que con la MST, se puede transferir una pequeña cantidad de citoplasma del óvulo receptor y, al igual que con la MST, se permite que el óvulo fertilizado forme un blastocisto, que luego puede investigarse con un diagnóstico genético preimplantacional para detectar mutaciones mitocondriales antes de ser implantado en el útero de la receptora. [1] : 50
En la transferencia de cuerpo polar, se utiliza un cuerpo polar (una pequeña célula con muy poco citoplasma que se crea cuando un óvulo se divide) del receptor en su totalidad, en lugar de utilizar material nuclear extraído del óvulo normal del receptor; esto se puede utilizar en MST o PNT. Esta técnica se publicó por primera vez en 2014 y hasta 2015 no se había replicado de manera consistente, pero se considera prometedora ya que existe una posibilidad muy reducida de transmitir mitocondrias desde el receptor porque los cuerpos polares contienen muy pocas mitocondrias y no implica extraer material. del óvulo de la receptora. [6]
La transferencia citoplasmática se desarrolló originalmente en la década de 1980 en el curso de una investigación básica realizada con ratones para estudiar el papel que desempeñaban partes de la célula fuera del núcleo en el desarrollo embrionario. [2] En esta técnica, el citoplasma , incluidas las proteínas, el ARN mensajero (ARNm), las mitocondrias y otros orgánulos, se toma de un óvulo donante y se inyecta en el óvulo receptor, lo que da como resultado una mezcla de material genético mitocondrial. [2] Esta técnica comenzó a utilizarse a finales de la década de 1990 para "estimular" los óvulos de mujeres mayores que tenían problemas para concebir y dio lugar al nacimiento de unos 30 bebés. [2] Se plantearon preocupaciones de que la mezcla de material genético y proteínas podría causar problemas con respecto a choques epigenéticos , o diferencias en la capacidad de los materiales del receptor y del donante para efectuar el proceso de desarrollo, o debido a la inyección del material del donante. [2] Después de que se descubrió que tres niños nacidos mediante esta técnica tenían trastornos del desarrollo (dos casos de síndrome de Turner y un caso de trastorno generalizado del desarrollo (un trastorno del espectro autista ), la FDA prohibió el procedimiento hasta que un ensayo clínico pudiera demostrar su seguridad. [2] Hasta 2015 ese estudio no se había realizado, pero el procedimiento se utilizaba en otros países [2] .
Un enfoque relacionado utiliza mitocondrias autólogas extraídas de tejido sano para reemplazar las mitocondrias del tejido dañado. Las técnicas de transferencia incluyen la inyección directa en tejido dañado y la inyección en vasos que suministran sangre al tejido. [3]
La reproducción asistida mediante MRT implica un cribado genético previo a la implantación de la madre, un diagnóstico genético previo a la implantación una vez fecundado el óvulo y una fertilización in vitro . Tiene todos los riesgos de esos procedimientos. [1] : 60
Además, ambos procedimientos utilizados en MRT conllevan sus propios riesgos. En un nivel, los procedimientos alteran físicamente dos ovocitos, extrayendo material genético nuclear del óvulo receptor o del óvulo fertilizado e insertando el material genético nuclear en el óvulo fertilizado o no fertilizado del donante; las manipulaciones de ambos procedimientos pueden causar diversas formas de daño que no se comprendían bien en 2016. [7] : 23
Las mitocondrias maternas se transferirán al óvulo de la donante; A partir de 2016, se estimó que, utilizando técnicas actuales en el Reino Unido, las mitocondrias maternas comprenderán solo alrededor del 2% o menos de las mitocondrias en el óvulo resultante, un nivel que la HFEA consideró seguro y dentro de los límites de variación mitocondrial que la mayoría de las personas. tener. [7] : 23-24
Debido a que los procedimientos de MRT implican acciones en momentos precisos durante el desarrollo y la fertilización del óvulo, e implican la manipulación de los óvulos, existe el riesgo de que los óvulos maduren de forma anormal o que la fertilización se produzca de forma anormal; A partir de 2016, la HFEA consideró que las técnicas de laboratorio en el Reino Unido se habían desarrollado lo suficientemente bien como para gestionar estos riesgos como para proceder con cautela al poner a disposición MRT. [7] : 33–34
Debido a que las mitocondrias del óvulo final provendrán de un tercero, diferente de las dos partes cuyo ADN está en el núcleo, y debido a que el ADN nuclear codifica genes que producen algunas de las proteínas y ARNm utilizados por las mitocondrias, existe un riesgo teórico de efectos adversos. Interacciones "mito-nucleares". Si bien este riesgo teórico podría gestionarse intentando hacer coincidir el haplotipo del donante y el receptor, en 2016 no había evidencia de que se tratara de un riesgo real. [7] : 34–37
Debido a que la MRT es una tecnología relativamente nueva, existe la preocupación de que aún no sea segura para uso público, ya que se han realizado estudios limitados que utilizaron la MRT en modelos animales grandes. [8]
Finalmente, existe el riesgo de modificación epigenética del ADN en el núcleo y las mitocondrias, causada por el procedimiento en sí o por interacciones mitonucleares. En 2016, estos riesgos parecían ser mínimos, pero estaban siendo monitoreados mediante un estudio a largo plazo de los niños nacidos a través del procedimiento. [7] : 38
En los Estados Unidos, en 1996, el embriólogo Jacques Cohen y otros del Instituto de Medicina y Ciencias Reproductivas del Centro Médico Saint Barnabas en Livingston, Nueva Jersey, utilizaron por primera vez la transferencia citoplasmática en un procedimiento de reproducción asistida por humanos. [9] En 1997 nació el primer bebé mediante este procedimiento. En 2001, Cohen y otros informaron que diez bebés solteros, gemelos y un cuatrillizo en su clínica de Nueva Jersey y otros seis niños en Israel habían nacido usando su técnica. Utilizando modificaciones de su procedimiento, nació un bebé en la Facultad de Medicina de Virginia Oriental y cinco niños en la Clínica de Infertilidad del Hospital de Mujeres Lee en Taichung, Taiwán . [10] gemelos en Nápoles, Italia [11] y gemelos en India. [12] En total, hasta 2016, se había informado que entre 30 y 50 niños en todo el mundo habían nacido mediante transferencia citoplasmática. [13]
En 2002, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) solicitó a una reunión del Comité Asesor sobre Modificadores de la Respuesta Biológica que asesorara sobre la técnica de transferencia citoplasmática para tratar la infertilidad. Este comité consideró que existían riesgos en el momento de la transferencia involuntaria de cromosomas y una mayor supervivencia de embriones anormales. [13] La FDA informó a las clínicas que consideraban la técnica de transferencia citoplasmática como un nuevo tratamiento y, como tal, requeriría una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND). La clínica de Cohen inició la solicitud previa a la IND, pero luego se volvió privada, los fondos para la solicitud se agotaron, la solicitud fue abandonada, el equipo de investigación se disolvió [14] y el procedimiento de transferencia citoplasmática cayó en desgracia. [15] En 2016, 12 (de 13) padres de niños nacidos mediante transferencia citoplasmática en el Centro Saint Barnabas participaron en una investigación de seguimiento limitada a través de un cuestionario en línea. Los niños que entonces tenían entre 13 y 18 años no informaron problemas importantes. [dieciséis]
En 2009, un equipo de Japón publicó estudios sobre la donación mitocondrial. [17] En el mismo año, un equipo dirigido por científicos de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón publicó resultados de donación mitocondrial en monos; ese equipo publicó una actualización informando sobre la salud de los monos nacidos con la técnica, así como sobre el trabajo adicional que había realizado con embriones humanos. [18]
Los ensayos en humanos realizados en 2010 por un equipo de la Universidad de Newcastle y el Centro de Fertilidad de Newcastle lograron reducir la transmisión del ADNmt. Los resultados del estudio encontraron que la media de ADNmt transferido era en promedio inferior al 2% en los embriones experimentales. Esto fue cierto tanto para los métodos de transferencia MI-SCC como para PN de MTR. Esta investigación no se extendió más allá de la etapa de blastocisto debido a preocupaciones éticas, y todavía existen dudas sobre si los resultados obtenidos de la etapa de blastocisto son representaciones viables de embriones completos. Debido a estas especulaciones y para promover la viabilidad de la MTR como técnica segura y eficaz, sería necesario iniciar más investigaciones y ensayos clínicos para probar la eficacia de la MTR a largo plazo en pacientes humanos. [19]
En el Reino Unido, tras experimentos con animales y las recomendaciones de un comité de expertos encargado por el gobierno, [20] se aprobaron en 2001 las Regulaciones sobre Fertilización y Embriología Humanas (fines de investigación) que regulan y permiten la investigación con embriones humanos. En 2004, la Universidad de Newcastle solicitó una licencia para desarrollar la transferencia pronuclear para evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales, [21] y se le concedió la licencia en 2005. Tras nuevas investigaciones realizadas por Newcastle y Wellcome Trust , [22] [23] revisión científica , [24] consultas públicas y debates, el gobierno del Reino Unido recomendó que se legalizara la donación mitocondrial en 2013. [25] En 2015, el parlamento aprobó el Reglamento sobre fertilización y embriología humana (donación mitocondrial), que entró en vigor el 29 de octubre de 2015, haciendo La donación mitocondrial humana es legal en el Reino Unido. La Autoridad de Embriología y Fertilización Humana (HFEA) fue autorizada a otorgar licencias y regular los centros médicos que quisieran utilizar la donación mitocondrial humana. [26] [27] En febrero de 2016, la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. emitió un informe que describe las tecnologías vigentes en ese momento y los problemas éticos que las rodean. [1]
El Comité de Seguridad de la HFEA emitió su cuarto informe en noviembre de 2016 recomendando procedimientos bajo los cuales la HFEA debería autorizar MRT, [7] la HFEA emitió sus regulaciones en diciembre de 2016 [27] [4] y otorgó su primera licencia (al Newcastle Fertility Center ; Newcastle upon Tyne Hospital NHS Foundation Trust (dirigido por la Dra. Jane Stewart como persona responsable ante la HFEA) en marzo de 2017. [28] Entre agosto de 2017 y enero de 2019, la HFEA recibió 15 solicitudes de mujeres para someterse a MRT, de las cuales 14 fueron concedidas. [29] [30] A partir de 2020, si han nacido niños a partir de estos procedimientos, los detalles no se han publicado debido a los deseos de los padres. [31]
Douglass Turnbull , la fuerza impulsora detrás de la investigación mitocondrial en la Universidad de Newcastle, recibió el título de caballero en 2016. [32] [33]
En 2016, John Zhang y un equipo mixto de científicos de México y Nueva York utilizaron la técnica de transferencia de huso para ayudar a una mujer jordana a dar a luz a un bebé. La madre tenía la enfermedad de Leigh y ya tenía cuatro abortos espontáneos y dos hijos que habían muerto a causa de la enfermedad. [34] Valery Zukin, director de la clínica Nadiya en Kiev , Ucrania, informó en junio de 2018 que los médicos habían utilizado el método de transferencia pronuclear de MRT para ayudar a cuatro mujeres a dar a luz (tres niños y una niña) y a tres mujeres a quedar embarazadas. (uno de Suecia); el equipo tuvo 14 intentos fallidos. [35] En enero de 2019 se informó que habían nacido siete bebés utilizando MRT. [36] Los médicos primero habían obtenido la aprobación de un comité de ética y una junta de revisión de la Asociación Ucraniana de Medicina Reproductiva [37] [38] y de la Academia Médica de Posgrado de Ucrania, bajo los auspicios del Ministerio de Salud de Ucrania ; [35] No había ninguna ley en Ucrania contra el MRT. Uno de los primeros hijos, un niño, nació de una mujer de 34 años en enero de 2017, y los resultados de las pruebas genéticas fueron normales. [39] [40] En agosto y octubre de 2017, la HFEA británica autorizó la MRT para dos mujeres que tenían una mutación genética en sus miticondrias que causa epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares . [41] En enero de 2019, Embryotools, Barcelona, España, anunció que una mujer griega de 32 años había quedado embarazada utilizando la técnica de transferencia de huso. La MRT no era legal en España por lo que habían realizado el juicio en Grecia, donde no existía ninguna ley contra la MRT. Fueron ayudados por el Instituto de la Vida en Atenas, Grecia y obtuvieron la aprobación de la Autoridad Nacional Griega de Reproducción Asistida. La embarazada griega ya había tenido cuatro ciclos de FIV fallidos y dos cirugías por endometriosis . [42]
En agosto de 2017, en una carta dirigida a dos clínicas, incluida la de Zhang, la FDA advirtió que la técnica no debería comercializarse en EE. UU. [43]
En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado de Australia recomendó un paso hacia la legalización del MRT y, en julio de 2018, el Senado australiano lo respaldó. [44] La investigación y las aplicaciones clínicas de la MRT fueron supervisadas por leyes promulgadas por los gobiernos federal y estatal. Las leyes estatales eran, en su mayor parte, consistentes con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de MRT en la clínica y, excepto en Australia Occidental, se permitía la investigación con un rango limitado de MRT hasta el día 14 del desarrollo embrionario, sujeto a la concesión de una licencia. En 2010, el Excmo. El diputado Mark Butler, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había nombrado un comité independiente para revisar las dos leyes pertinentes: la Ley de prohibición de la clonación humana para la reproducción de 2002 y la Ley de investigación con embriones humanos de 2002 . El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación existente se mantuviera sin cambios. [45] El Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia emitió dos informes sobre la legalización de la MRT en junio de 2020. [46] [47] En 2022, el Parlamento australiano aprobó la Ley de Maeve, que legaliza la MRT bajo una licencia de donación mitocondrial específica para investigación y formación y en entornos clínicos. [48]
Singapur también estaba considerando la posibilidad de permitir el MRT en 2018. [49]
En 2018, los investigadores anunciaron el uso de MRT para restaurar la función del tejido cardíaco en recién nacidos con problemas cardíacos. Las células cardíacas dañadas absorbieron mitocondrias extraídas de tejido sano y volvieron a tener actividad útil. [3]
En febrero de 2016, Estados Unidos no tenía regulaciones que regularan la donación mitocondrial y el Congreso prohibió a la FDA evaluar cualquier solicitud que implique la implantación de embriones modificados en una mujer. [50]
El Reino Unido se convirtió en el primer país en legalizar el procedimiento: el director médico del Reino Unido recomendó su legalización en 2013; [25] el parlamento aprobó el Reglamento sobre fertilización humana y embriología (donación mitocondrial) en 2015, [51] [52] y la autoridad reguladora publicó reglamentos en 2016. [27]
A pesar de los resultados prometedores de las dos técnicas, la transferencia pronuclear y la transferencia de huso, el reemplazo de genes mitocondriales plantea preocupaciones éticas y sociales. [53]
La donación mitocondrial implica la modificación de la línea germinal y, por tanto, dichas modificaciones se transmitirían a las generaciones posteriores. [54] El uso de embriones humanos para investigaciones in vitro también es controvertido, ya que los embriones se crean específicamente para la investigación y se induce a las donantes de óvulos a someterse al procedimiento mediante una compensación financiera. [55]
La donación mitocondrial también tiene el potencial de generar impactos psicológicos y emocionales en la descendencia a través de un efecto en el sentido de identidad de la persona. Los especialistas en ética se preguntan si la composición genética de los niños nacidos como resultado del reemplazo mitocondrial podría afectar su bienestar emocional cuando se dan cuenta de que son diferentes de otros niños sanos concebidos por ambos padres. [56]
Quienes se oponen argumentan que los científicos están " jugando a ser Dios " y que los niños con tres padres genéticos pueden sufrir daños tanto psicológicos como físicos. [57]
Por otro lado, el investigador de la Universidad de Nueva York James Grifo, crítico de la prohibición estadounidense, ha sostenido que la sociedad "nunca habría logrado los avances que hemos logrado en el tratamiento de la infertilidad si estas prohibiciones se hubieran impuesto 10 años" antes. [58]
El 3 de febrero de 2016, el Instituto de Medicina de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina emitió un informe, encargado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. , en el que se aborda si es éticamente permisible la investigación clínica sobre técnicas de reemplazo mitocondrial (MRT) continuar. El informe, titulado Técnicas de reemplazo mitocondrial: consideraciones éticas, sociales y políticas , analiza múltiples facetas de los argumentos en torno a la MRT y concluye que es "éticamente permisible" continuar con las investigaciones clínicas de la MRT, siempre que se cumplan ciertas condiciones. Recomendó que inicialmente la técnica sólo se utilizara en embriones masculinos para garantizar que no se transmitiera ADN con posible enfermedad mitocondrial. [1]
En 2018, Carl Zimmer comparó la reacción al experimento de edición de genes humanos de He Jiankui con el debate sobre la MRT. [59]
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