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Desmín

La desmina es una proteína que en humanos está codificada por el gen DES . [5] [6] La desmina es un filamento intermedio de tipo III específico del músculo [7] que integra el sarcolema , el disco Z y la membrana nuclear en los sarcómeros y regula la arquitectura de los sarcómeros. [8] [9]

Estructura

La desmina es una proteína de 53,5 kD compuesta por 470 aminoácidos, codificada por el gen DES humano ubicado en el brazo largo del cromosoma 2 . [10] [11] Hay tres dominios principales en la proteína desmina: una varilla de hélice alfa conservada , una cabeza de hélice no alfa variable y una cola carboxi-terminal. [12] La desmina, como todos los filamentos intermedios , no muestra polaridad cuando se ensambla. [12] El dominio de varilla consta de 308 aminoácidos con dímeros en espiral alfa helicoidales paralelos y tres conectores para alterarlo. [12] El dominio de la barra se conecta al dominio de la cabeza. El dominio principal de 84 aminoácidos con muchos residuos de arginina, serina y aromáticos es importante en el ensamblaje de filamentos y en las interacciones dímero-dímero. [12] El dominio de la cola es responsable de la integración de filamentos y la interacción con proteínas y orgánulos. La desmina sólo se expresa en vertebrados; sin embargo, se encuentran proteínas homólogas en muchos organismos. [12] La desmina es una subunidad de filamentos intermedios en el músculo cardíaco , el músculo esquelético y el tejido del músculo liso . [13] En el músculo cardíaco, la desmina está presente en los discos Z y en los discos intercalados . Se ha demostrado que la desmina interactúa con la desmoplaquina [14] y la αB-cristalina . [15]

Función

La desmina se describió por primera vez en 1976, [16] se purificó por primera vez en 1977, [17] el gen se clonó en 1989, [6] y el primer ratón knockout se creó en 1996. [18] La función de la desmina se ha deducido a través de estudios en ratones knockout. La desmina es uno de los primeros marcadores proteicos del tejido muscular en la embriogénesis, ya que se detecta en los somitas . [12] Aunque está presente en las primeras etapas del desarrollo de las células musculares, solo se expresa en niveles bajos y aumenta a medida que la célula se acerca a la diferenciación terminal. Una proteína similar, la vimentina , está presente en cantidades mayores durante la embriogénesis, mientras que la desmina está presente en cantidades mayores después de la diferenciación. Esto sugiere que puede haber alguna interacción entre los dos para determinar la diferenciación de las células musculares. Sin embargo, los ratones knockout para desmina se desarrollan normalmente y sólo experimentan defectos más adelante en la vida. [13] Dado que la desmina se expresa en un nivel bajo durante la diferenciación, otra proteína puede ser capaz de compensar la función de la desmina en las primeras etapas del desarrollo, pero no más adelante. [19]

En ratones adultos sin desmina, los corazones de animales de 10 semanas de edad mostraron alteraciones drásticas en la arquitectura muscular, incluida una desalineación de las miofibrillas y la desorganización e inflamación de las mitocondrias; hallazgos que fueron más graves en el músculo cardíaco en comparación con el músculo esquelético. El tejido cardíaco también mostró necrosis progresiva y calcificación del miocardio. [20] Un estudio separado examinó esto con más detalle en el tejido cardíaco y encontró que los corazones murinos que carecían de desmina desarrollaron miocardiopatía hipertrófica y dilatación de la cámara combinada con disfunción sistólica. [21] En el músculo adulto, la desmina forma una estructura alrededor del disco Z del sarcómero y conecta el disco Z con el citoesqueleto subsarcolémico . [22] Une las miofibrillas lateralmente conectando los discos Z. [12] A través de su conexión con el sarcómero, la desmina conecta el aparato contráctil con el núcleo celular , las mitocondrias y las áreas postsinápticas de las placas terminales motoras. [12] Estas conexiones mantienen la integridad estructural y mecánica de la celda durante la contracción y al mismo tiempo ayudan en la transmisión de fuerza y ​​la carga longitudinal. [22] [23]

En la insuficiencia cardíaca humana, la expresión de desmina está regulada positivamente, lo que se ha planteado como un mecanismo de defensa en un intento de mantener la alineación normal de los sarcómeros durante la patogénesis de la enfermedad. [24] Existe cierta evidencia de que la desmina también puede conectar el sarcómero a la matriz extracelular (MEC) a través de desmosomas que podrían ser importantes en la señalización entre la MEC y el sarcómero que podría regular la contracción y el movimiento muscular. [23] Finalmente, la desmina puede ser importante en la función de las mitocondrias . Cuando la desmina no funciona correctamente, hay una distribución, número, morfología y función mitocondrial inadecuada. [25] [26] Dado que la desmina une las mitocondrias con el sarcómero, puede transmitir información sobre las contracciones y la necesidad de energía y, a través de esto, regular la tasa de respiración aeróbica de la célula muscular.

Significación clínica

La miopatía miofibrilar relacionada con la desmina (DRM o desminopatía) es un subgrupo de las enfermedades de miopatía miofibrilar [27] y es el resultado de una mutación en el gen que codifica la desmina que al cambiar la estructura de la proteína [28] le impide formar filamentos proteicos. , y más bien, forma agregados de desmina y otras proteínas en toda la célula. [8] [12] Las mutaciones de desmina ( DES ) se han asociado con mutaciones restrictivas, [29] dilatadas, [30] [31] idiopáticas, [32] [33] arritmogénicas [34] [35] [36] [37] y Miocardiopatía no compactada. [38] [39] La parte N-terminal del subdominio de desmina 1A es una región genética de punto caliente para mutaciones que afectan el ensamblaje de filamentos. [40] Algunas de estas mutaciones de DES causan una agregación de desmina dentro del citoplasma . [40] [41] [42] Se descubrió una mutación p.A120D en una familia, donde varios miembros sufrieron muerte súbita cardíaca. [43] Además, las mutaciones DES causan frecuentemente enfermedades de la conducción cardíaca. [44]

Se ha evaluado el papel de la desmina en la evaluación de la profundidad de la invasión del carcinoma urotelial en muestras de TURBT . [45]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000175084 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026208 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Muñoz-Mármol AM, Strasser G, Isamat M, Coulombe PA, Yang Y, Roca X, et al. (Septiembre de 1998). "Una mutación disfuncional de la desmina en un paciente con miopatía generalizada grave". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (19): 11312–11317. Código bibliográfico : 1998PNAS...9511312M. doi : 10.1073/pnas.95.19.11312 . PMC 21639 . PMID  9736733. 
  6. ^ ab Li ZL, Lilienbaum A, Butler-Browne G, Paulin D (mayo de 1989). "Gen codificador de desmina humana: secuencia completa de nucleótidos, caracterización y regulación de la expresión durante la miogénesis y el desarrollo". Gen. _ 78 (2): 243–254. doi :10.1016/0378-1119(89)90227-8. PMID  2673923.
  7. ^ "Desmina", Atlas de proteínas humanas . Proteinatlas.org. Recuperado el 29 de julio de 2013.
  8. ^ ab Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Milting H (agosto de 2018). "Conocimientos moleculares sobre las miocardiopatías asociadas con mutaciones de desmina (DES)". Reseñas biofísicas . 10 (4): 983–1006. doi :10.1007/s12551-018-0429-0. PMC 6082305 . PMID  29926427. 
  9. ^ Sequeira V, Nijenkamp LL, Regan JA, van der Velden J (febrero de 2014). "El papel fisiológico del citoesqueleto cardíaco y sus alteraciones en la insuficiencia cardíaca". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1838 (2): 700–722. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.07.011 . PMID  23860255.
  10. ^ "Caracterización por espectrometría de masas de DES humano en COPaKB". Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015 . Consultado el 19 de marzo de 2015 .
  11. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jiménez RC, Kim CS, et al. (Octubre 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimientos especializada". Investigación de circulación . 113 (9): 1043-1053. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  12. ^ abcdefghi Bär H, Strelkov SV, Sjöberg G, Aebi U, Herrmann H (noviembre de 2004). "La biología de los filamentos de desmina: ¿cómo afectan las mutaciones a su estructura, ensamblaje y organización?". Revista de biología estructural . 148 (2): 137-152. doi :10.1016/j.jsb.2004.04.003. PMID  15477095.
  13. ^ ab Li Z, Mericskay M, Agbulut O, Butler-Browne G, Carlsson L, Thornell LE, et al. (octubre de 1997). "La desmina es esencial para la resistencia a la tracción y la integridad de las miofibrillas, pero no para el compromiso, la diferenciación y la fusión miogénica del músculo esquelético". La revista de biología celular . 139 (1): 129-144. doi :10.1083/jcb.139.1.129. PMC 2139820 . PMID  9314534. 
  14. ^ Meng JJ, Bornslaeger EA, Green KJ, Steinert PM, Ip W (agosto de 1997). "El análisis de dos híbridos revela diferencias fundamentales en las interacciones directas entre la desmoplaquina y los filamentos intermedios específicos del tipo de célula". La Revista de Química Biológica . 272 (34): 21495–21503. doi : 10.1074/jbc.272.34.21495 . PMID  9261168.
  15. ^ Bennardini F, Wrzosek A, Chiesi M (agosto de 1992). "Alfa B-cristalina en tejido cardíaco. Asociación con filamentos de actina y desmina". Investigación de circulación . 71 (2): 288–294. doi : 10.1161/01.res.71.2.288 . PMID  1628387.
  16. ^ Lazarides E, Hubbard BD (diciembre de 1976). "Caracterización inmunológica de la subunidad de los filamentos de 100 A de células musculares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 73 (12): 4344–4348. doi : 10.1073/pnas.73.12.4344 . PMC 431448 . PMID  1069986. 
  17. ^ Izant JG, Lazarides E (abril de 1977). "Invariancia y heterogeneidad en las principales proteínas estructurales y reguladoras de las células musculares de pollo reveladas por electroforesis en gel bidimensional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (4): 1450-1454. Código bibliográfico : 1977PNAS...74.1450I. doi : 10.1073/pnas.74.4.1450 . PMC 430794 . PMID  266185. 
  18. ^ Costa ML, Escaleira R, Cataldo A, Oliveira F, Mermelstein CS (diciembre de 2004). "Desmina: interacciones moleculares y funciones putativas de la proteína del filamento intermedio del músculo". Revista Brasileña de Investigaciones Médicas y Biológicas . 37 (12): 1819–1830. doi : 10.1590/S0100-879X2004001200007 . PMID  15558188.
  19. ^ Stoeckert C (16 de marzo de 1997). "Distrofina". Catálogo de Elementos Reguladores . Universidad de Pennsylvania. Archivado desde el original el 8 de junio de 2007 . Consultado el 28 de junio de 2010 .
  20. ^ Milner DJ, Weitzer G, Tran D, Bradley A, Capetanaki Y (septiembre de 1996). "Alteración de la arquitectura muscular y degeneración del miocardio en ratones que carecen de desmina". La revista de biología celular . 134 (5): 1255-1270. doi :10.1083/jcb.134.5.1255. PMC 2120972 . PMID  8794866. 
  21. ^ Milner DJ, Taffet GE, Wang X, Pham T, Tamura T, Hartley C, et al. (noviembre de 1999). "La ausencia de desmina conduce a hipertrofia de cardiomiocitos y dilatación cardíaca con función sistólica comprometida". Revista de Cardiología Molecular y Celular . 31 (11): 2063–2076. doi :10.1006/jmcc.1999.1037. PMID  10591032.
  22. ^ ab Paulin D, Li Z (noviembre de 2004). "Desmina: una importante proteína de filamento intermedio esencial para la integridad estructural y la función del músculo". Investigación con células experimentales . 301 (1): 1–7. doi :10.1016/j.yexcr.2004.08.004. PMID  15501438.
  23. ^ ab Shah SB, Davis J, Weisleder N, Kostavassili I, McCulloch AD, Ralston E, et al. (mayo de 2004). "Funciones estructurales y funcionales de la desmina en el músculo esquelético del ratón durante la deformación pasiva". Revista Biofísica . 86 (5): 2993–3008. Código Bib : 2004BpJ....86.2993S. doi :10.1016/S0006-3495(04)74349-0. PMC 1304166 . PMID  15111414. 
  24. ^ Heling A, Zimmermann R, Kostin S, Maeno Y, Hein S, Devaux B, et al. (Abril de 2000). "Aumento de la expresión de proteínas citoesqueléticas, de enlace y extracelulares en el miocardio humano defectuoso". Investigación de circulación . 86 (8): 846–853. doi : 10.1161/01.res.86.8.846 . PMID  10785506.
  25. ^ Milner DJ, Mavroidis M, Weisleder N, Capetanaki Y (septiembre de 2000). "Citoesqueleto de desmina vinculado a la distribución mitocondrial del músculo y la función respiratoria". La revista de biología celular . 150 (6): 1283-1298. CiteSeerX 10.1.1.273.9903 . doi :10.1083/jcb.150.6.1283. PMC 2150713 . PMID  10995435.  
  26. ^ Goldfarb LG, Vicart P, Goebel HH, Dalakas MC (abril de 2004). "Miopatía por desmina". Cerebro . 127 (parte 4): 723–734. doi : 10.1093/cerebro/awh033 . PMID  14724127.
  27. ^ Fichna JP, Maruszak A, Żekanowski C (noviembre de 2018). "Miopatía miofibrilar en el contexto genómico". Revista de genética aplicada . 59 (4): 431–439. doi : 10.1007/s13353-018-0463-4 . PMID  30203143.
  28. ^ Fichna JP, Karolczak J, Potulska-Chromik A, Miszta P, Berdynski M, Sikorska A, et al. (Diciembre de 2014). "Dos mutaciones del gen desmina asociadas con miopatías miofibrilares en familias polacas". MÁS UNO . 9 (12): e115470. Código Bib : 2014PLoSO...9k5470F. doi : 10.1371/journal.pone.0115470 . PMC 4277352 . PMID  25541946. 
  29. ^ Brodehl A, Pour Hakimi SA, Stanasiuk C, Ratnavadivel S, Hendig D, Gaertner A, et al. (noviembre de 2019). "La miocardiopatía restrictiva es causada por una nueva mutación p.Y122H de la desmina homocigótica (DES) que conduce a un defecto grave en el ensamblaje del filamento". Genes . 10 (11): 918. doi : 10.3390/genes10110918 . PMC 6896098 . PMID  31718026. 
  30. ^ Fischer B, Dittmann S, Brodehl A, Unger A, Stallmeyer B, Paul M, et al. (abril de 2021). "Caracterización funcional de nuevas variantes patógenas de desmina con dominio de varilla alfa-helicoidal (DES) asociadas con miocardiopatía dilatada, bloqueo auriculoventricular y riesgo de muerte cardíaca súbita". Revista Internacional de Cardiología . 329 : 167-174. doi :10.1016/j.ijcard.2020.12.050. PMID  33373648. S2CID  229719883.
  31. ^ Brodehl A, Dieding M, Biere N, Unger A, Klauke B, Walhorn V, et al. (febrero de 2016). "La caracterización funcional de la nueva mutación DES p.L136P asociada con miocardiopatía dilatada revela un defecto de ensamblaje de filamentos dominante". Revista de Cardiología Molecular y Celular . 91 : 207–214. doi :10.1016/j.yjmcc.2015.12.015. PMID  26724190.
  32. ^ Li D, Tapscoft T, González O, Burch PE, Quiñones MA, Zoghbi WA , et al. (Agosto de 1999). "Mutación de la desmina responsable de la miocardiopatía dilatada idiopática". Circulación . 100 (5): 461–464. doi : 10.1161/01.cir.100.5.461 . PMID  10430757.
  33. ^ Goldfarb LG, Park KY, Cervenáková L, Gorokhova S, Lee HS, Vasconcelos O, et al. (Agosto de 1998). "Mutaciones sin sentido en la desmina asociadas con miopatía cardíaca y esquelética familiar". Genética de la Naturaleza . 19 (4): 402–403. doi :10.1038/1300. PMID  9697706. S2CID  23313873.
  34. ^ Protonotarios A, Brodehl A, Asimaki A, Jager J, Quinn E, Stanasiuk C, et al. (junio de 2021). "La nueva variante de desmina p.Leu115Ile está asociada con una forma única de miocardiopatía arritmogénica biventricular". La Revista Canadiense de Cardiología . 37 (6): 857–866. doi :10.1016/j.cjca.2020.11.017. PMID  33290826. S2CID  228078648.
  35. ^ Bermúdez-Jiménez FJ, Carriel V, Brodehl A, Alaminos M, Campos A, Schirmer I, et al. (Abril de 2018). "La nueva mutación de la desmina p.Glu401Asp altera la formación de filamentos, altera la integridad de la membrana celular y causa miocardiopatía/displasia arritmogénica grave del ventrículo izquierdo". Circulación . 137 (15): 1595-1610. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028719 . PMID  29212896. S2CID  4715358.
  36. ^ Klauke B, Kossmann S, Gaertner A, Brand K, Stork I, Brodehl A, et al. (Diciembre de 2010). "La mutación de novo desmina N116S se asocia con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho". Genética Molecular Humana . 19 (23): 4595–4607. doi : 10.1093/hmg/ddq387 . PMID  20829228.
  37. ^ Lorenzon A, Beffagna G, Bauce B, De Bortoli M, Li Mura IE, Calore M, et al. (Febrero de 2013). "Mutaciones de la desmina y miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho". La Revista Estadounidense de Cardiología . 111 (3): 400–405. doi :10.1016/j.amjcard.2012.10.017. PMC 3554957 . PMID  23168288. 
  38. ^ Kulikova O, Brodehl A, Kiseleva A, Myasnikov R, Meshkov A, Stanasiuk C, et al. (enero de 2021). "La mutación p.A337P de la desmina (DES) está asociada con la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo". Genes . 12 (1): 121. doi : 10.3390/genes12010121 . PMC 7835827 . PMID  33478057. 
  39. ^ Marakhonov AV, Brodehl A, Myasnikov RP, Sparber PA, Kiseleva AV, Kulikova OV, et al. (junio de 2019). "La miocardiopatía no compactada es causada por una nueva mutación de deleción de desmina en el marco (DES) dentro del segmento de varilla en espiral 1A que conduce a un defecto grave en el ensamblaje del filamento". Mutación humana . 40 (6): 734–741. doi : 10.1002/humu.23747 . PMID  30908796. S2CID  85515283.
  40. ^ ab Borchers A, Pieler T (noviembre de 2010). "Programación de células precursoras pluripotentes derivadas de embriones de Xenopus para generar tejidos y órganos específicos". Genes . 1 (3): 413–426. doi : 10.3390/celdas11233906 . PMC 9738904 . PMID  36497166. 
  41. ^ Brodehl A, Hedde PN, Dieding M, Fatima A, Walhorn V, Gayda S, et al. (mayo de 2012). "Microscopía de localización de fotoactivación de doble color de mutantes de desmina asociados a miocardiopatía". La Revista de Química Biológica . 287 (19): 16047–16057. doi : 10.1074/jbc.M111.313841 . PMC 3346104 . PMID  22403400. 
  42. ^ Brodehl A, Ebbinghaus H, Gaertner-Rommel A, Stanasiuk C, Klauke B, Milting H (mayo de 2019). "Análisis funcional de DES-p.L398P y RBM20-p.R636C". Genética en Medicina . 21 (5): 1246-1247. doi : 10.1038/s41436-018-0291-2 . PMID  30262925. S2CID  52877855.
  43. ^ Brodehl A, Dieding M, Klauke B, Dec E, Madaan S, Huang T, et al. (Diciembre 2013). "El nuevo mutante de desmina p.A120D altera la formación de filamentos, previene la localización del disco intercalado y provoca muerte cardíaca súbita". Circulación: Genética Cardiovascular . 6 (6): 615–623. doi : 10.1161/CIRCGENÉTICA.113.000103 . PMID  24200904.
  44. ^ Schirmer I, Dieding M, Klauke B, Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Walhorn V, et al. (Marzo de 2018). "Una nueva mutación indel de desmina (DES) causa miocardiopatía atípica grave en combinación con bloqueo auriculoventricular y miopatía esquelética". Genética molecular y medicina genómica . 6 (2): 288–293. doi :10.1002/mgg3.358. PMC 5902401 . PMID  29274115. 
  45. ^ Saha K, Saha A, Datta C, Chatterjee U, Ray S, Bera M (2014). "¿La inmunohistoquímica de desmina tiene algún papel en la evaluación del estadio del carcinoma urotelial en la resección transuretral de muestras de tumores de vejiga?". Revista de investigación clínica del cáncer . 3 (6): 502. doi : 10.4103/2278-0513.142634 .

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