El descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos (NRTI y NtRTI) comenzaron en la década de 1980, cuando la epidemia de SIDA afectó a las sociedades occidentales. Los NRTI inhiben la transcriptasa inversa (RT), una enzima que controla la replicación del material genético del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). El primer INTI fue la zidovudina , aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) en 1987, que supuso el primer paso hacia el tratamiento del VIH. Le siguieron seis agentes NRTI y un NtRTI. Los NRTI y los NtRTI son análogos del 2´-desoxinucleósido y nucleótido endógenos. Los virus resistentes a los medicamentos son una consecuencia inevitable de la exposición prolongada del VIH-1 a los medicamentos contra el VIH.
En el verano de 1981 se informó por primera vez del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). [1] Dos años más tarde se identificó el vínculo etiológico con el SIDA, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). [2] [3] Desde la identificación del VIH, el desarrollo de medicamentos antirretrovirales eficaces y los logros científicos en la investigación del VIH han sido enormes. [3] [4] Los medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de las infecciones por VIH pertenecen a seis categorías: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos , inhibidores de la proteasa , inhibidores de la entrada, inhibidores de los correceptores e inhibidores de la integrasa. [4] La transcriptasa inversa del VIH-1 ha sido la base principal para el desarrollo de medicamentos contra el VIH. [5] El primer inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa con actividad anti-VIH in vitro fue la zidovudina. [6] Desde que se aprobó la zidovudina en 1987, la FDA ha aprobado seis nucleósidos y un nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa (INTI). [6] Los NRTI aprobados por la FDA son zidovudina, didanosina , zalcitabina , estavudina , lamivudina , abacavir y emtricitabina y el único inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa (NtRTI) aprobado es tenofovir (ver tabla 4). [4] [6]
La mayoría de las terapias farmacológicas estándar contra el VIH giran en torno a la inhibición de la enzima transcriptasa inversa (RT), una enzima necesaria para que el virus VIH-1 y otros retrovirus completen su ciclo de vida. [5] La enzima RT cumple dos funciones clave. En primer lugar, controla la replicación del material genético del virus mediante su actividad polimerasa . Convierte el ARN viral monocatenario en un ADN bicatenario competente para la integración . Posteriormente, el ADN generado se transloca al núcleo de la célula huésped donde se integra en su genoma mediante la integrasa retroviral. La otra función de la RT es su actividad ribonucleasa H que degrada el ARN sólo cuando está en heterodúplex con el ADN. [7] [8]
La RT del VIH-1 es un heterodímero asimétrico que tiene 1000 aminoácidos de longitud y está compuesto por dos subunidades . La subunidad más grande, p66, tiene 560 aminoácidos de longitud y exhibe todas las actividades enzimáticas de la RT. [8] La subunidad más pequeña, llamada p51, tiene 440 aminoácidos de largo y se considera que estabiliza el heterodímero, pero también puede participar en la unión del cebador del ARNt . La subunidad p66 tiene los dos sitios activos: polimerasa y ribonucleasa H. La polimerasa tiene cuatro subdominios que han sido denominados “dedos”, “pulgar”, “conexión” y “palma”, pues se la ha comparado con la mano derecha. [7] [8] [9]
La activación de los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos depende principalmente de la entrada celular por difusión pasiva o transporte mediado por portadores . Los NRTI son altamente hidrófilos y tienen una permeabilidad de membrana limitada y, por lo tanto, este paso es muy importante. Los NRTI son análogos del 2´-desoxinucleósido y nucleótido endógenos . Son inactivos en sus formas originales y requieren una fosforilación sucesiva . [6]
Los nucleósidos deben trifosforilarse, mientras que los nucleótidos, que poseen un grupo fosfonado, deben difosforilarse. [10] Este proceso de activación gradual ocurre dentro de la célula y está mediado por una serie coordinada de enzimas. [11] El primer paso de fosforilación, y a menudo limitante de la velocidad (para análogos de nucleósidos), es catalizado más comúnmente por desoxinucleósido quinasas. La adición del segundo grupo fosfato a los análogos de nucleósido monofosfato se completa mediante las nucleósido monofosfato quinasas (NMP quinasas). Una variedad de enzimas son capaces de catalizar el paso final de fosforilación de los NRTI, incluida la nucleósido difosfato quinasa (NDP quinasa), la fosfoglicerato quinasa , la piruvato quinasa y la creatina quinasa , lo que da como resultado la formación de respectivos análogos de trifosfato con actividad antiviral . [6] En sus respectivas formas de trifosfato, los NRTI y los únicos NtRTI disponibles compiten con su correspondiente trifosfato de desoxinucleótido endógeno (dNTP) por su incorporación a la cadena de ADN naciente (ver figura 1). [6] A diferencia del sustrato de los dNTP, los NRTI carecen de un grupo 3´-hidroxilo en la fracción desoxirribosa . Una vez incorporado a la cadena de ADN, la ausencia de un grupo 3´-hidroxilo, que normalmente forma el enlace fosfoéster de 5´ a 3´ con el siguiente ácido nucleico , bloquea una mayor extensión del ADN por RT, y actúan como cadena. terminadores. [10] [12]
En 1964, Horwitz sintetizó zidovudina (AZT) en la Michigan Cancer Foundation. El grupo 3´hidroxilo en el anillo de desoxirribosa de la timidina se reemplaza por un grupo azido que nos da zidovudina. [13] La falta del grupo 3'hidroxilo que proporciona el punto de unión para el siguiente nucleótido en la cadena de ADN en crecimiento durante la transcripción inversa lo convierte en un terminador de cadena obligado. Se incorpora zduvodina en lugar de timidina y es un inhibidor extremadamente potente de la replicación del VIH . [14] Este compuesto se había preparado en 1964 como un posible agente anticancerígeno, pero se demostró que era ineficaz. [15] En 1974 se informó que la zidovudina tenía actividad contra los retrovirus y posteriormente fue reevaluada como antiviral cuando la epidemia de SIDA afectó a las sociedades occidentales a mediados de la década de 1980. [13] [15] Sin embargo, la zidovudina es relativamente tóxica ya que las enzimas celulares la convierten en trifosfato y, por lo tanto, se activa en las células no infectadas. [14]
Los didesoxinucleósidos son análogos de los nucleósidos en los que el anillo de azúcar carece de grupos 2' y 3'-hidroxilo. [9] Tres años después de la síntesis de zidovudina, Jerome Horwitz y sus colegas en Chicago prepararon otro didesoxinucleósido ahora conocido como zalcitabina (ddC). [16] La zalcitabina es un análogo sintético de nucleósido de pirimidina , estructuralmente relacionado con la desoxicitidina , en el que el grupo 3´-hidroxilo de la fracción de azúcar ribosa se sustituye por hidrógeno. [17] La zalcitabina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH-1 en junio de 1992. [3] [18]
La 2´,3´-didesoxiinosina o didanosina se convierte en didesoxiadenosina in vivo. Su desarrollo tiene una larga historia. [19] En 1964 se sintetizó didesoxiadenosina, el correspondiente análogo de adenosina de zalcitabina. La didesoxiadenosina causó daño renal , por lo que la didanosina se preparó a partir de didesoxiadenosina mediante oxidación enzimática (ver tabla 1). Se descubrió que era activo contra el VIH sin causar daño renal. [16] La didanosina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH-1 en octubre de 1991. [18] La zalcitabina y la didanosina son terminadores de cadena obligada que se han desarrollado para el tratamiento contra el VIH. Desafortunadamente, ambos fármacos carecen de selectividad y, por tanto, provocan efectos secundarios . [14]
Una modificación adicional de la estructura didesoxi condujo al desarrollo de 2´,3´-dideshidro-3´-desoxitimidina (stavudina, d4T). Se demostró que la actividad de la estavudina es similar a la de la zidovudina, aunque sus patrones de fosforilación difieren; la afinidad de la zidovudina por la timidina quinasa (la enzima responsable de la primera fosforilación) es similar a la de la timidina , mientras que la afinidad
por la estavudina es 700 veces más débil. [9]
La 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (lamivudina, 3TC) fue descubierta por Bernard Belleau . La historia
La aparición de lamivudina se remonta a mediados de los años 1970, mientras Bernard Belleau investigaba los derivados del azúcar . La lamivudina se desarrolló como análogo de azufre de la zalcitabina (ver tabla 2). [16] Inicialmente se sintetizó como una mezcla racémica (BCH-189) y el análisis mostró que tanto los enantiómeros positivos como los negativos de BCH-189 (2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) tenían actividad in vitro contra el VIH. La lamivudina es el enantiómero negativo y es un análogo de nucleósido de pirimidina. El carbono 3' del anillo de ribosa de la 2'-desoxicitidina ha sido reemplazado por un átomo de azufre porque tenía mayor actividad anti-VIH y es menos tóxico que el enantiómero positivo. [16] [20] [21]
El siguiente en la fila fue la 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Emtricitabina, FTC), que es un homólogo estructural de la lamivudina. La diferencia estructural es la modificación con 5-fluoro de la fracción básica de lamivudina. Es similar en muchos aspectos a la lamivudina y es activo tanto contra el VIH-1 como contra el virus de la hepatitis B ( VHB ). [21] [22]
Se investigó la actividad anti-VIH de los análogos carbocíclicos de la didesoxiadenosina. Primero se observó una actividad mínima. Se prepararon y examinaron muchos análogos de nucleósidos, pero sólo uno tenía actividad significativa y cumplía los requisitos para uso clínico . Ese era el análogo 2´,3´-dideshidro de la didesoxiadenosina. La inserción de un grupo ciclopropilo en su nitrógeno 6-amino del anillo de adenina aumentó la lipofilia y, por tanto, mejoró la penetración en el cerebro. El compuesto resultante se conoce como abacavir (ver tabla 3). [16] La FDA aprobó el abacavir para su uso en la terapia de infecciones por VIH-1 en diciembre de 1998. [20]
Este fármaco es el único antirretroviral aprobado que es activo como análogo de guanosina in vivo. Primero es monofosforilado por la adenosina fosfotransferasa y luego el monofosfato se convierte en carbovir 3´-monofosfato. Posteriormente, se fosforila completamente y el carbovir es incorporado por la RT a la cadena de ADN y actúa como terminador de cadena. Carbovir es un análogo de guanosina relacionado que tenía una biodisponibilidad oral deficiente y, por lo tanto, fue retirado del desarrollo clínico. [19]
Los análogos de nucleósidos requieren sólo dos pasos de fosforilación, mientras que los análogos de nucleósidos requieren tres pasos. La reducción del requisito de fosforilación puede permitir una conversión más rápida y completa de los fármacos a sus metabolitos activos. Estas consideraciones han llevado al desarrollo de análogos de nucleótidos fosfonato como el tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato (Tenofovir DF) es el profármaco de tenofovir. Tenofovir es un derivado de adenosina acíclico. La naturaleza acíclica del compuesto y su fracción fosfonato son características estructurales únicas entre los NRTI aprobados. [21] El tenofovir DF se hidroliza enzimáticamente a tenofovir, que exhibe actividad anti-VIH. [23] [24] Fue desarrollado mediante la síntesis y actividad antiviral de amplio espectro de 2,3-dihidroxipropiladenina. [24] Tenofovir DF fue el primer inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en octubre de 2001. [18] [23]
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Actualmente, la aparición de virus resistentes a los medicamentos es una consecuencia inevitable de la exposición prolongada del VIH-1 a la terapia antirretroviral. La resistencia a los medicamentos es una preocupación clínica grave en el tratamiento de la infección viral y es un problema particularmente difícil en el tratamiento del VIH. [25] Se conocen mutaciones de resistencia para todos los NRTI aprobados. [26]
Se conocen dos mecanismos principales que causan resistencia a los medicamentos NRTI: interferencia con la incorporación de NRTI y escisión de NRTI incorporados. [26] [27] La interferencia con los NRTI incorporados implica una mutación en el subdominio p66 de la RT. [27] La mutación causa un impedimento estérico que puede impedir que ciertos fármacos, por ejemplo lamivudina, se incorporen durante la transcripción inversa. En caso de escisión de NRTI incorporados, las enzimas resistentes aceptan fácilmente el inhibidor como sustrato para su incorporación a la cadena de ADN. [27] Posteriormente, la enzima RT puede eliminar el NRTI incorporado invirtiendo el paso de polimerización . La reacción de escisión requiere un donante de pirofosfato que RT se une al NRTI en el extremo 3' del cebador, escindiéndolo del ADN del cebador. [27] Para lograr una inhibición eficaz de la replicación del VIH-1 en pacientes y retrasar o prevenir la aparición de virus resistentes a los medicamentos, se utilizan combinaciones de medicamentos. HAART , también conocida como terapia antirretroviral de gran actividad, consiste en combinaciones de medicamentos antivirales que incluyen NRTI, NtRTI, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores de la proteasa. [28]
Actualmente, existen varios NRTI en diversas etapas de desarrollo clínico y preclínico . Las principales razones para continuar la búsqueda de nuevos NRTI contra el VIH-1 son disminuir la toxicidad, aumentar la eficacia contra los virus resistentes y simplificar el tratamiento contra el VIH-1. [6] [26] [29]
La apricitabina es un análogo de la desoxicitidina. Está estructuralmente relacionado con lamivudina, donde las posiciones del oxígeno y el azufre están esencialmente invertidas. [21] Aunque la apricitabina es un poco menos potente in vitro en comparación con otros NRTI, mantiene su actividad contra un amplio espectro de variantes del VIH-1 con mutaciones de resistencia a los NRTI. La apricitabina se encuentra en la etapa final de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes que ya han recibido NRTI. [6]
La elvucitabina es un análogo de la desoxicitidina con actividad contra el VIH resistente a varios otros análogos de nucleósidos, incluidos zidovudina y lamivudina. [22] Esto se debe en parte a los altos niveles intracelulares de su metabolito trifosfato que se alcanzan en las células. [6] Los ensayos clínicos de elvucitabina están en suspenso porque ha demostrado supresión de la médula ósea en algunos pacientes, con una disminución del número de células CD4+ tan pronto como dos días después del inicio de la dosificación. [22] [29]
Amdoxovir es un profármaco NRTI análogo de guanosina que tiene buena biodisponibilidad. [6] [22] [29] Es desaminado intracelularmente por la adenosina desaminasa a dioxolano guanina (DXG). El trifosfato DXG, la forma activa del fármaco, tiene mayor actividad que el trifosfato DAPD. [22] Amdoxovir se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II. [24] [29]
Racivir es una mezcla racémica de los dos enantiómeros β de emtricitabina (FTC), (-)-FTC y (+)-FTC. Racivir tiene una excelente biodisponibilidad oral y tiene la ventaja de necesitar tomarse sólo una vez al día. Se puede considerar que racivir se usa en combinación de dos NRTI y ha mostrado una actividad antiviral prometedora cuando se usa en combinación. Racivir se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II. [6] [22] [29]
Hay varios NRTI más en desarrollo. O los patrocinadores han presentado una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND), la solicitud ha sido aprobada por la FDA o los medicamentos se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. Algunos de los NRTI que están en desarrollo exhiben varias propiedades farmacológicas atractivas que podrían hacerlos deseables para el tratamiento de pacientes que necesitan nuevos agentes. [6] [22] [29]
{{citation}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )