La vacuna contra el cáncer basada en células dendríticas es una innovación en la estrategia terapéutica para pacientes con cáncer .
Las células dendríticas (DC) son células presentadoras de antígenos para la inducción de una respuesta de células T específica de antígeno . [1] La inmunoterapia basada en DC es segura y puede promover respuestas inmunes antitumorales y una supervivencia prolongada de los pacientes con cáncer. [2]
Subconjuntos de DC humanos
Células dendríticas inmaduras
Las CD no activadas (inmaduras) generalmente se ubican en los tejidos periféricos no linfoides y pueden presentar autoantígenos a las células T, lo que conduce a una tolerancia inmune ya sea mediante la eliminación de células T o mediante la diferenciación de células T reguladoras . [3]
Células dendríticas maduras
Las CD maduras tienen la capacidad de presentar antígenos en los tejidos linfoides y de preparar, activar y expandir células efectoras inmunes con funciones y perfiles de citoquinas únicos . [4]
Células dendríticas mieloides (cDC)
Las DC mieloides o convencionales (cDC) se derivan de células progenitoras mieloides en la médula ósea y se caracterizan por la expresión de CD11c . [5] Las CDc se pueden subdividir en 3 grupos: CD derivadas de monocitos, CD1a - CD intersticiales y células de Langerhans CD1a+ . [6]
Células dendríticas plasmocitoides (pDC)
Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) se diferencian de las células progenitoras linfoides en los tejidos linfoides . [7] Expresan CD123 y producen altos niveles de interferón tipo I. [8] Las pDC también contribuyen a las respuestas inflamatorias en estado estacionario y en patología. Durante la respuesta inflamatoria , las CD inflamatorias (iDC) se generan a partir de monocitos . [9]
Función de las vacunas terapéuticas contra el cáncer.
El objetivo principal de las vacunas terapéuticas es provocar inmunidad celular. [10] Deben preparar células T vírgenes e inducir la transición de células T CD8 + no protectoras activadas crónicamente a células T CD8 + sanas que pueden producir linfocitos T citotóxicos (CTL) , que reconocen y eliminan células cancerosas mediante el reconocimiento de antígenos específicos. Este proceso también crea células T CD8 + de memoria de larga duración que actuarán para prevenir las recaídas. [11] El paso más crítico en la vacunación es la presentación efectiva de antígenos cancerosos a las células T y, debido a que las CD son las células presentadoras de antígenos más eficientes, son la opción prometedora para mejorar las vacunas terapéuticas. [12]
Métodos para explotar células dendríticas en vacunas terapéuticas contra el cáncer.
El enfoque de inmunoterapia basado en DC se puede emplear de dos maneras:
Focalización/estimulación directa de los países en desarrolloen vivopara acentuar su fenotipo anticancerígeno
Muchos ensayos que evaluaron la estimulación de DC in vivo con péptidos sintéticos fracasaron debido a la incapacidad de estimular eficazmente las respuestas celulares CD4 + y la estimulación de las citocinas de tipo Th2. [13] La solución que mostró respuestas clínicas fue el tratamiento previo con ciclofosfamida en dosis única, así como la vacunación con antígenos asociados a tumores (TAA) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) . [14]
Estimulación de las CDex-vivoe infundirlos nuevamente en el huésped para llevar a cabo la función efectora anticancerígena
De esta manera, los precursores de las CD se aíslan del paciente mediante leucoféresis y después de la maduración/estimulación de estos precursores ex vivo , las CD completamente maduras se inyectan nuevamente en el paciente. [15] Se aplican diferentes formas de generar CD específicas de células cancerosas. Podemos utilizar TAA específicos, lisados tumorales, fusiones de células cancerosas DC creadas, electroporación/transfección de DC con ARNm de células cancerosas totales o exosomas derivados de tumores (TDE) mediante la estimulación. También existe la posibilidad de una coestimulación adicional con “cócteles” de citoquinas para asegurar una maduración fuerte. [14]
Vacuna de células dendríticas contra el tumor cerebral
La fuente más conocida de antígenos utilizados para las vacunas en las investigaciones del glioblastoma (tipo agresivo de tumor cerebral) fue el lisado tumoral completo, el ARN del antígeno CMV y los péptidos asociados al tumor, por ejemplo, EGFRvIII . Los estudios iniciales mostraron que los pacientes desarrollaron respuestas inmunes medidas por la expresión de interferón gamma en la sangre periférica, respuestas sistémicas de citoquinas o expansión de células T específicas del antígeno CD8+. Las tasas de respuesta clínica no fueron tan vigorosas como las tasas de respuesta inmune. La supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) variaron en diferentes estudios, pero mejoraron en comparación con los controles históricos. [dieciséis]
Vacuna de células dendríticas contra la COVID-19
Células dendríticas autólogas previamente cargadas ex vivo con la proteína de pico del SARS-CoV-2. Los sujetos elegibles para el tratamiento serán aquellos que al inicio del estudio no estén infectados activamente con SARS-CoV-2, no tengan evidencia de infección previa con SARS-CoV-2 según las pruebas serológicas y den su consentimiento informado para la vacunación con AV-COVID. -19. La población de pacientes incluirá personas mayores y otras personas con mayor riesgo de sufrir malos resultados después de la infección por COVID-19. Por esta razón, las personas no serán excluidas únicamente por su edad, índice de masa corporal, antecedentes de hipertensión, diabetes, cáncer o enfermedad autoinmune. [ cita necesaria ]
Sipuleucel-T
Sipuleucel-T es la primera vacuna contra el cáncer basada en CD para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC) asintomático o mínimamente sintomático, aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA). [17] [18] Es una inmunoterapia celular activa, que implica la obtención de células dendríticas autólogas presentadoras de antígenos del paciente después de un procedimiento de leucoféresis . [19] Las células se incuban ex vivo en presencia de una proteína de fusión recombinante PA2024 que contiene un antígeno prostático, fosfatasa ácida prostática y GM-CSF, un activador de células inmunitarias. Luego, las células se devuelven al paciente para generar una respuesta inmune. [20] [21]
Referencias
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