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Factor H

El factor H ( FH ) es un miembro de la familia de reguladores de la activación del complemento y es una proteína de control del complemento . Es una glicoproteína grande (155 kilodaltons), soluble que circula en el plasma humano (en concentraciones típicas de 200-300 microgramos por mililitro [5] [6] [7] ). Su función principal es regular la vía alternativa del sistema del complemento , asegurando que el sistema del complemento se dirija hacia patógenos u otro material peligroso y no dañe el tejido del huésped. El factor H regula la activación del complemento en células y superficies propias al poseer tanto actividad de cofactor para la escisión de C3b mediada por el factor I como actividad de aceleración de la descomposición contra la vía alternativa C3-convertasa , C3bBb. El factor H ejerce su acción protectora sobre células y superficies propias, pero no sobre las superficies de bacterias o virus . Sin embargo, existen excepciones importantes, como por ejemplo el patógeno bacteriano, Neisseria meningitidis (también llamado meningococo). Este patógeno humano ha desarrollado mecanismos para reclutar FH humano y regular negativamente la vía alternativa. [8] La unión de FH permite que las bacterias proliferen en el torrente sanguíneo y provoquen enfermedades. [9]

Se cree que la capacidad del factor H de ejercer su acción protectora sobre las células y superficies propias es el resultado de que el factor H tiene la capacidad de adoptar conformaciones con actividades más bajas o más altas como cofactor para la actividad de aceleración de la descomposición o escisión de C3. [10] La conformación de actividad más baja es la forma predominante en solución y es suficiente para controlar la amplificación en fase fluida. Se cree que la conformación más activa se induce cuando el factor H se une a los glicosaminoglicanos (GAG) y/o ácidos siálicos que generalmente están presentes en las células huésped pero no, normalmente, en las superficies de los patógenos, lo que garantiza que las superficies propias estén protegidas mientras que la fijación del complemento continúa sin cesar en superficies extrañas. [11] [12]

Estructura

La molécula está formada por 20 módulos de proteína de control del complemento (CCP) (también conocidos como repeticiones de consenso cortas o dominios sushi) conectados entre sí por enlaces cortos (de entre tres y ocho residuos de aminoácidos ) y dispuestos en un estilo extendido de cabeza a cola. Cada uno de los módulos CCP consta de alrededor de 60 aminoácidos con cuatro residuos de cisteína unidos por disulfuro en una disposición 1-3 2-4, y un núcleo hidrofóbico construido alrededor de un residuo de triptófano casi invariante . Los módulos CCP están numerados del 1 al 20 (desde el extremo N de la proteína); los CCP 1-4 y los CCP 19-20 se unen a C3b, mientras que los CCP 7 y los CCP 19-20 se unen a GAG y ácido siálico . [13] Hasta la fecha se han determinado las estructuras atómicas de los CCP 1–3, [14] CCP 5, [15] CCP 7, [16] CCP 10–11 y CCP 11–12, [17] CCP 12–13, [18] CCP 15, CCP 16, [19] CCP 15–16, [20] CCP 18–20, [21] y CCP 19–20. [22] [23] También se ha determinado la estructura atómica de los CCP 6–8 unidos al octasulfato de sacarosa imitador de GAG, [24] los CCP 1–4 en complejo con C3b [25] y los CCP 19–20 en complejo con C3d (que corresponde al dominio tioéster de C3b) [26] [27] . Aunque aún no se ha determinado una estructura de resolución atómica para el factor H intacto, las técnicas de baja resolución indican que puede doblarse nuevamente en solución. [28] La información disponible hasta la fecha indica que los módulos 1 a 4 del CCP son responsables de las actividades de aceleración de la desintegración y del cofactor del factor H, mientras que la discriminación propia/no propia ocurre predominantemente a través de la unión de GAG ​​a los módulos 7 del CCP y/o la unión de GAG ​​o ácido siálico a 19-20. [28] [29]

Importancia clínica

Debido al papel central que desempeña el factor H en la regulación del complemento, existen varias implicaciones clínicas que surgen de la actividad aberrante del factor H. El factor H hiperactivo puede resultar en una actividad reducida del complemento en células patógenas, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones microbianas. El factor H hipoactivo puede resultar en una actividad aumentada del complemento en células huésped sanas, lo que resulta en enfermedades autoinmunes. No es sorprendente, por lo tanto, que las mutaciones raras o los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes en el gen del factor H del complemento (CFH) a menudo resulten en patologías. Además, las actividades inhibidoras del complemento del factor H y otros reguladores del complemento, a menudo son utilizadas por los patógenos para aumentar la virulencia .

Degeneración macular relacionada con la edad

En 2005, varios grupos de investigación independientes identificaron un SNP en CFH, que resulta en el cambio de proteína p.Y402H, como un factor de riesgo para la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) presente en alrededor de un tercio de los europeos. [30] Aunque su frecuencia de alelos varía considerablemente entre diferentes poblaciones, Y402H se ha asociado consistentemente con la aparición y progresión de la DMRE. [30] Los individuos homocigotos tienen aproximadamente siete veces más probabilidades de asociación con DMRE, mientras que los heterocigotos tienen dos a tres veces más probabilidades de asociación con la enfermedad. [30] Se ha demostrado que este SNP, ubicado en el módulo CCP 7 del factor H, afecta la capacidad de la proteína del factor H para localizarse en sitios de inflamación en los tejidos de la retina (por ejemplo, por polianiones y pentraxinas) y para regular la activación del complemento y las células inmunes. [30] También se ha demostrado que el SNP afecta la función de la proteína 1 similar al factor H, una versión empalmada alternativamente del factor H que consiste solo en los CCP 1 a 7, que se cree que tiene un papel más importante en la regulación del complemento intraocular. [30] Sin embargo, se ha demostrado que las variantes genéticas en CFH con el mayor efecto sobre el riesgo de un individuo de DMAE afectan a los CCP 1 a 4, que están involucrados en la atenuación de los efectos de la vía alternativa del complemento. [30] Un cambio de codificación funcional raro, p.R1210C, en CFH da como resultado una deficiencia funcional en el factor H y conduce a un riesgo sustancialmente mayor de degeneración macular, así como de afecciones renales mediadas por el complemento. [30] [31]

La variación en otros genes de los reguladores del locus de activación del complemento, como los genes relacionados con el factor H del complemento, así como en otras proteínas del complemento (por ejemplo, factor I, C2/factor B y C3) también se han asociado con un mayor riesgo de DMAE. [30] La teoría actual es que la desregulación del complemento es un factor clave de la inflamación crónica en la DMAE. [30]

Síndrome hemolítico urémico atípico

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una enfermedad asociada con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Puede ser adquirido (p. ej., después de una infección con Escherichia coli shigatoxigénica ) o hereditario (también conocido como síndrome hemolítico urémico atípico, SHUa). El SHUa se ha relacionado estrechamente con mutaciones en genes del sistema del complemento, especialmente el factor H. [30] A diferencia de la DMAE y la glomerulopatía C3 (otro trastorno renal mediado por el complemento), que se asocian principalmente con la variación en el extremo N (CCP 1 a 4), las mutaciones predisponentes en el factor H afectan principalmente al extremo C de la proteína (módulos CCP 19 y 20), [30] que se ha demostrado que es responsable de la adherencia a los tejidos renales y de la regulación de los componentes del complemento y sus efectores posteriores. [30] [32] [33]

Esquizofrenia

Las alteraciones de la respuesta inmunitaria están implicadas en la patogénesis de muchos trastornos neuropsiquiátricos, incluida la esquizofrenia . Estudios recientes indicaron que las alteraciones del sistema del complemento , incluidas las que pueden dar lugar a la sobreactivación de la vía alternativa del complemento , pueden predisponer a la esquizofrenia. Por ejemplo, el SNP CFH rs424535 (2783-526T>A) se asoció positivamente con la esquizofrenia. [34]

Accidente cerebrovascular isquémico

Se encontró que el SNP rs800292(184G >A) estaba asociado positivamente con el accidente cerebrovascular y el alelo menor rs800912 del gen CFH podría considerarse un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular isquémico. [34]

Reclutamiento por patógenos

Dado el papel central del factor H en la protección de las células frente al complemento, no es sorprendente que varios patógenos humanos importantes hayan desarrollado mecanismos para reclutar el factor H. Este reclutamiento del factor H por parte de los patógenos proporciona una resistencia significativa al ataque del complemento y, por lo tanto, aumenta la virulencia. Los patógenos que han demostrado reclutar el factor H incluyen: Aspergillus spp.; Borrelia burgdorferi ; B. duttonii ; B. recurrentis ; Candida albicans ; [35] Francisella tularensis ; Haemophilus influenzae ; Neisseria gonorrhoeae ; [36] N. meningitidis ; Streptococcus pneumoniae ; [10] y Streptococcus pyogenes . [37]

La bacteria gramnegativa B. burgdorferi tiene cinco proteínas que se unen al factor H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 y CRASP-5. [38] Cada proteína CRASP también se une al plasminógeno . [38] Es posible que la frecuencia de alelos de las variantes de CFH en todo el mundo refleje la presión selectiva de las enfermedades infecciosas. [30]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor H interactúa con el componente 3 del complemento , entre otras proteínas y factores del complemento, lo que conduce a la regulación de la vía alternativa del complemento en particular. [30] [39] [40]

Producción recombinante

Ralf Reski y sus colaboradores han producido el factor H biológicamente activo en el biorreactor de musgo [ 41] mediante un proceso denominado cultivo molecular . Se produjeron grandes cantidades de factor H humano biológicamente activo, potencialmente adecuado para fines terapéuticos, utilizando un gen sintético optimizado en codones expresado en el huésped de expresión de levadura , Pichia pastoris [42] .

Uso potencial como fármaco terapéutico

Degeneración macular relacionada con la edad

Gemini Therapeutics Inc. es una empresa de medicina de precisión con sede en Massachusetts centrada en el desarrollo de nuevas terapias a través de un conocimiento más profundo de las enfermedades. Basándose en la actividad biológica del factor H humano, Gemini está desarrollando una proteína recombinante del factor H humano, GEM103, para el tratamiento de la DMAE seca. Gemini anunció recientemente la finalización de la inscripción en un ensayo de fase 2a de GEM103 en pacientes con variantes genéticas de alto riesgo con degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) seca. Se esperan los datos más importantes en el primer semestre de 2021.

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Lectura adicional

Enlaces externos