C3b es el mayor de los dos elementos formados por la escisión del componente 3 del complemento , y se considera una parte importante del sistema inmunológico innato. C3b es potente en la opsonización : marcando patógenos, complejos inmunes ( antígeno - anticuerpo ) y células apoptóticas para la fagocitosis . Además, C3b desempeña un papel en la formación de una convertasa C3 cuando se une al factor B (complejo C3bBb), o una convertasa C5 cuando se une a C4b y C2b (complejo C4b2b3b) o cuando una molécula C3b adicional se une al complejo C3bBb (complejo C3bBb3b). [1]
La capacidad de C3b para realizar estas importantes funciones se deriva de su capacidad de unirse covalentemente a la superficie de los patógenos invasores dentro del cuerpo de un organismo. La escisión de C3 deja a C3b con un enlace tioéster expuesto, lo que le permite recubrir y marcar eficazmente las células extrañas mediante la unión covalente a los grupos hidroxilo (-OH) y amina (-NH2) en las superficies de las células extrañas. [2]
Esta escisión puede ocurrir a través de tres mecanismos ( vía clásica , vía alternativa y vía de la lectina ) que finalmente conducen a la formación de una convertasa C3. La formación de una convertasa C3 funciona como un ciclo de retroalimentación positiva , por lo que cuanto más C3b se escinde, más convertasas C3 se forman, lo que amplifica aún más la señal en la superficie del invasor microbiano. Esta amplificación de la señal sirve como una herramienta poderosa para el sistema inmunológico en la eliminación efectiva del patógeno invasor.
En la vía clásica, el patógeno microbiano está recubierto de anticuerpos ( IgG e IgM ) liberados por las células B. El complejo del complemento C1 se une a estos anticuerpos dando como resultado su activación a través de proteólisis cruzada. Este complejo C1 activado escinde C4 y C2 formando un complejo C4bC2b que se une covalentemente a la superficie del microbio y funciona como una convertasa C3, uniéndose y escindiendo C3 en C3a y C3b. La unión de una molécula C3b al complejo C4bC2b (C4b2b3b) da como resultado la formación de una convertasa C5, que escinde C5 en C5a y C5b. C5b se asocia con C6 , C7 , C8 y C9 , todos los cuales forman un complejo que da como resultado un poro a través de la membrana del patógeno. Este poro altera el equilibrio iónico y osmótico proporcionado por la membrana del patógeno y conduce a la muerte de la célula patógena. [1] [3]
En la vía alternativa, el C3, presente en el torrente sanguíneo, se escinde espontáneamente a bajas velocidades en C3b y C3a. Si hay un microbio presente, el componente C3b se unirá covalentemente a la superficie del invasor extraño. Luego se asocia con el factor B, que es escindido por el factor D en el factor Bb. Esta convertasa C3bBb es estabilizada por properdina (factor P) preferentemente en superficies microbianas en lugar de superficies normales del huésped, y ahora es capaz de escindir muchas más moléculas de C3, amplificando así la señal. [1] La incorporación de un C3b adicional en la convertasa C3bBb C3 conduce a la formación de la convertasa C3Bb3b C5. [3]
Una vez escindido, el C3b puede generar convertasas C3 o C5 , como se mencionó anteriormente, o unirse covalentemente a la superficie microbiana, marcando la célula para la fagocitosis en un proceso conocido como opsonización. Además, las moléculas de C3b pueden unirse a las regiones Fc de los anticuerpos unidos al antígeno, lo que conduce a la fagocitosis o al movimiento hacia el hígado, donde luego se destruye el complejo inmune marcado con C3b. En ambos casos, el C3b interactúa con el receptor C3b, el receptor 1 del complemento en las células fagocíticas, como los macrófagos y los neutrófilos , lo que permite la engullición del patógeno. [3] Además, los eritrocitos con Cr1 en su superficie se unen y entregan los complejos inmunes al sistema fagocítico mononuclear a través de interacciones con C3b. [4]
La clave del éxito del sistema del complemento en la eliminación de antígenos es la regulación de los efectos del C3b sobre los patógenos únicamente y no sobre las células sanas del huésped. Esto se lleva a cabo a través de varios mecanismos diferentes. Uno de los mecanismos mencionados anteriormente es la estabilización de la convertasa C3bBb por properdina preferentemente en superficies microbianas, no en superficies del huésped, un paso necesario para la formación de una convertasa C3 funcional. Además, si el C3b se une a la superficie de una célula huésped, los reguladores de la actividad del complemento (RCA), un grupo de proteínas relacionadas genética, estructural y funcionalmente, inactivan el componente del complemento. Dado que el C3 se renueva constantemente en la vía alternativa y su capacidad para amplificar rápidamente una señal, estas proteínas son importantes para regular los efectos temporales y espaciales del C3b sobre los tejidos infectados. Un ejemplo de RCA es la proteína cofactora de membrana (MCP; CD46), que se expresa de forma ubicua y desempeña un papel fundamental en la protección de las células huésped contra el daño causado por el C3b. [1] Además, las células huésped expresan p33 (receptor C1q globular) en la superficie, que se une a C1q y evita que inicie la activación del complemento.
Debido a la importancia del C3b, las alteraciones que resultan en deficiencias o en una regulación positiva de la generación de C3b pueden tener consecuencias graves para la salud humana. Por ejemplo, la escisión incontrolada del C3b se asocia con la enfermedad llamada glomerulopatía por C3, en la que los depósitos de C3 en los glomérulos alteran la función renal y pueden acabar provocando insuficiencia renal. [5]
Se ha descubierto que los pacientes con enfermedades asociadas con niveles elevados de complejos inmunes, como el lupus eritematoso sistémico , la lepra y el SIDA, tienen niveles significativamente disminuidos del receptor C3b, Cr1, expresión en los eritrocitos, así como una expresión alterada de Cr1 en los neutrófilos en respuesta a la estimulación. Los neutrófilos sanos aumentan su expresión de Cr1 diez veces en respuesta a los péptidos quimioatrayentes. Sin embargo, los pacientes con enfermedades como el SIDA no muestran esta respuesta a la estimulación, lo que resulta en una fagocitosis reducida por parte de los neutrófilos y probablemente juega un papel crítico en la progresión de la enfermedad. [4]
La ausencia de proteínas reguladoras, que da lugar a una activación excesiva de C3 y a la formación de C3b, se asocia a enfermedades como el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), trastornos hemolíticos y ciertos trastornos autoinmunes . En estos casos, el tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-C5 inhibidor del complemento, eculizumab , resulta muy eficaz. [6]