La deficiencia sistémica primaria de carnitina ( SPCD ) [1] es un error innato del transporte de ácidos grasos causado por un defecto en el transportador responsable de mover la carnitina a través de la membrana plasmática . La carnitina es un aminoácido importante para el metabolismo de los ácidos grasos. [4] Cuando la carnitina no puede transportarse a los tejidos, la oxidación de los ácidos grasos se ve afectada, lo que conduce a una variedad de síntomas como debilidad muscular crónica, miocardiopatía , hipoglucemia y disfunción hepática. El transportador específico involucrado en la SPCD es OCTN2, codificado por el gen SLC22A5 ubicado en el cromosoma 5. La SPCD se hereda de manera autosómica recesiva , con alelos mutados que provienen de ambos progenitores.
Los episodios agudos debidos a la SPCD suelen estar precedidos por estrés metabólico, como ayuno prolongado, infecciones o vómitos. La miocardiopatía puede desarrollarse en ausencia de un episodio agudo y puede provocar la muerte. La SPCD provoca un aumento de la excreción de carnitina en la orina y niveles bajos en plasma . En la mayoría de los lugares con detección neonatal ampliada , la SPCD se puede identificar y tratar poco después del nacimiento. El tratamiento con altas dosis de suplementos de carnitina es eficaz, pero debe mantenerse rigurosamente de por vida.
La presentación del paciente con SPCD puede ser increíblemente variada, desde asintomática hasta manifestaciones cardíacas letales. [5] Se informaron casos tempranos con disfunción hepática, hallazgos musculares (debilidad y subdesarrollo), hipoglucemia hipocetósica , cardiomegalia, miocardiopatía y marcada deficiencia de carnitina en plasma y tejidos, combinada con aumento de la excreción en orina. [5] Los pacientes que presentan clínicamente SPCD se dividen en dos categorías, una presentación metabólica con hipoglucemia y una presentación cardíaca caracterizada por miocardiopatía . Se puede encontrar debilidad muscular con cualquiera de las presentaciones. [6]
En países con detección neonatal expandida, la SPCD se puede identificar poco después del nacimiento. Los bebés afectados muestran niveles bajos de carnitina libre y todas las demás especies de acilcarnitina mediante espectrometría de masas en tándem . [6] No todos los bebés con niveles bajos de carnitina libre están afectados con SPCD. Algunos pueden tener deficiencia de carnitina secundaria a otra condición metabólica o debido a la deficiencia de carnitina materna. El seguimiento adecuado de los resultados de detección neonatal para carnitina libre baja incluye estudios de la madre para determinar si su deficiencia de carnitina se debe a SPCD o es secundaria a una enfermedad metabólica o dieta. [7] Se han identificado casos maternos de SPCD a una tasa más alta de lo esperado, a menudo en mujeres asintomáticas. [6] [8] Algunas madres también han sido identificadas a través de la detección neonatal con miocardiopatía que no había sido diagnosticada previamente. [9] La identificación y el tratamiento de estos individuos asintomáticos aún están en desarrollo, ya que no está claro si requieren los mismos niveles de intervención que los pacientes identificados con SPCD temprano en la vida según la presentación clínica. [6]
La SPCD es una enfermedad autosómica recesiva , lo que significa que se debe heredar un alelo mutado de cada progenitor para que un individuo se vea afectado. [5] El gen responsable del transportador de carnitina OCTN2 es SLC22A5 , ubicado en 5q31.1-32 . SLC22A5 está regulado por el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas . El transportador, OCTN2, se encuentra en la membrana apical de las células tubulares renales, donde desempeña un papel en la reabsorción tubular. [6]
El OCTN2 defectuoso no puede recuperar la carnitina antes de su excreción en la orina, lo que conduce a los hallazgos bioquímicos característicos de niveles masivamente aumentados de carnitina en la orina y niveles significativamente disminuidos de carnitina plasmática. [5] Los niveles disminuidos de carnitina plasmática inhiben la oxidación de ácidos grasos durante períodos de demanda excesiva de energía. La carnitina es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias , donde pueden descomponerse para producir acetil-CoA. Las personas con SPCD no pueden producir cuerpos cetónicos como energía debido a la interrupción de la oxidación de ácidos grasos. [6] Aunque la SPCD es una enfermedad autosómica recesiva, se ha demostrado que los heterocigotos tienen un mayor riesgo de desarrollar miocardiopatía benigna en comparación con los individuos de tipo salvaje. [5]
La primera sospecha de SPCD en un paciente con una presentación no específica es un nivel extremadamente bajo de carnitina plasmática. Cuando se combina con una concentración aumentada de carnitina en orina, la sospecha de SPCD a menudo se puede confirmar mediante pruebas moleculares o estudios funcionales que evalúan la captación de carnitina en fibroblastos cultivados . [6]
La identificación de pacientes presintomáticos mediante el cribado neonatal ha permitido una intervención y un tratamiento tempranos. El tratamiento de la SPCD implica la administración de suplementos de carnitina en dosis altas , que deben continuarse durante toda la vida. [6] Los individuos que son identificados y tratados al nacer tienen muy buenos resultados, incluida la prevención de la miocardiopatía. [5] A las madres que son identificadas después de un cribado neonatal positivo pero que por lo demás son asintomáticas, normalmente también se les ofrece un suplemento de carnitina. Se desconocen los resultados a largo plazo para los adultos asintomáticos con SPCD, pero el descubrimiento de madres con miocardiopatía no diagnosticada y SPCD ha planteado la posibilidad de que la identificación y el tratamiento puedan prevenir las manifestaciones de aparición en la edad adulta. [6] [9]
En todo el mundo, la SPCD es más común en las Islas Feroe , donde al menos uno de cada 1000 habitantes de las Islas Feroe tiene el trastorno, según el Ministerio de Salud de las Islas Feroe. [10] Los científicos creen que alrededor del 10% de la población de las Islas Feroe es portadora de variantes que causan SPCD. [11] Estas personas no están enfermas, pero pueden tener una menor cantidad de carnitina en la sangre que los no portadores. El primer paciente de las Islas Feroe fue diagnosticado con SPCD en 1995, [10] y desde entonces varios jóvenes y niños en las Islas Feroe han muerto de paro cardíaco debido a SPCD. [12] La adición de SPCD a los paneles de detección de recién nacidos ha ofrecido información sobre la incidencia del trastorno en todo el mundo. En Taiwán , la incidencia de SPCD en recién nacidos se estimó en aproximadamente 1:67.000, mientras que los casos maternos se identificaron con una frecuencia más alta de aproximadamente 1:33.000. [9] La mayor incidencia de SPCD en madres en comparación con los recién nacidos no se entiende completamente. [6] Las estimaciones de SPCD en Japón han mostrado una incidencia similar de 1:40.000. [5]
La deficiencia de carnitina ha sido ampliamente estudiada, aunque más comúnmente como un hallazgo secundario a otras condiciones metabólicas. [5] El primer caso de SPCD se informó en la década de 1980, en un niño con hipoglucemia hipocetósica en ayunas que se resolvió después del tratamiento con suplementos de carnitina. Más tarde se informaron casos con miocardiopatía y debilidad muscular. El cribado neonatal amplió los fenotipos potenciales asociados con SPCD, para incluir adultos asintomáticos. [6]