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Darunavir

Darunavir ( DRV ), vendido bajo la marca Prezista, entre otras, es un medicamento antirretroviral utilizado para tratar y prevenir el VIH/SIDA . [1] Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. [1] [4] A menudo se usa con dosis bajas de ritonavir o cobicistat para aumentar los niveles de darunavir. [1] Puede usarse para la prevención después de una lesión por pinchazo con aguja u otra posible exposición. [1] Se toma por vía oral una o dos veces al día. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , náuseas , dolor abdominal , dolor de cabeza , sarpullido y vómitos . [1] [4] Los efectos secundarios graves incluyen reacciones alérgicas , problemas hepáticos y erupciones cutáneas como la necrólisis epidérmica tóxica . [1] Si bien no se ha estudiado bien durante el embarazo, parece ser seguro para el bebé. [2] Pertenece a la clase de inhibidores de la proteasa (PI) y actúa bloqueando la proteasa del VIH . [1]

Darunavir fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en junio de 2006. [6] [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] Está disponible como medicamento genérico . [9]

Está disponible en la combinación de dosis fija darunavir/cobicistat (Prezcobix, Rezolsta), [10] [11] y en la combinación de dosis fija darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida (Symtuza). [12] [13]

Usos médicos

Darunavir está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos y niños de tres años de edad y mayores cuando se coadministra con ritonavir, en combinación con otros agentes antirretrovirales. [4] [5]

Darunavir es una opción de tratamiento recomendada por la Oficina del Consejo Asesor de Investigación sobre el SIDA (DHHS) para adultos y adolescentes, independientemente de si han recibido tratamiento contra el VIH en el pasado. [14] [15] En un estudio de personas que nunca habían recibido tratamiento contra el VIH, darunavir fue tan eficaz como lopinavir / ritonavir a las 96 semanas con una dosis de una vez al día. [16] Fue aprobado por la FDA en octubre de 2008, para personas que no habían recibido tratamiento previo contra el VIH. [17] Darunavir no cura el VIH/SIDA. [4]

Efectos adversos

En general, las personas toleran bien el darunavir. La erupción es el efecto secundario más común (7% de los pacientes). [4] Otros efectos secundarios comunes son diarrea (2,3%), dolor de cabeza (3,8%), dolor abdominal (2,3%), estreñimiento (2,3%) y vómitos (1,5%). [4] Darunavir también puede causar reacciones alérgicas, y las personas alérgicas al ritonavir también pueden tener una reacción al darunavir. [4]

Se han informado niveles altos de azúcar en la sangre , diabetes o empeoramiento de la diabetes, dolor muscular , sensibilidad o debilidad y aumento del sangrado en personas con hemofilia en pacientes que toman medicamentos inhibidores de la proteasa como darunavir. [4] Se han observado cambios en la grasa corporal en algunos pacientes que toman medicamentos para el VIH, incluida la pérdida de grasa en las piernas, los brazos y la cara, aumento de grasa en el abdomen y otros órganos internos, agrandamiento de los senos y bultos de grasa en la parte posterior de la espalda. cuello. Se desconocen la causa y los efectos a largo plazo sobre la salud de estas afecciones. [4]

Interacciones con la drogas

Darunavir puede interactuar con medicamentos que toman habitualmente personas con VIH/SIDA, como otros antirretrovirales, y antiácidos como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2 . [4] La hierba de San Juan puede reducir la eficacia de darunavir al aumentar la degradación de darunavir por la enzima metabólica CYP3A . [4]

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa (PR) que se aloja en el sitio activo de la PR a través de varios enlaces de hidrógeno. [18] Fue desarrollado para aumentar las interacciones con la proteasa del VIH-1 y para ser más resistente contra las mutaciones de la proteasa del VIH-1. Con una K d ( constante de disociación ) de 4,5 x 10 −12 M, darunavir tiene una interacción mucho más fuerte con PR y su constante de disociación es de 1/100 a 1/1000 de otros inhibidores de proteasa. [19] Esta fuerte interacción proviene del aumento de los enlaces de hidrógeno entre darunavir y la columna vertebral del sitio activo PR (Figura 2). La estructura de darunavir le permite crear más enlaces de hidrógeno con el sitio activo PR que la mayoría de los PI desarrollados y aprobados por la FDA. [20] Además, la columna vertebral de la proteasa del VIH-1 mantiene su conformación espacial en presencia de mutaciones. [21] Debido a que darunavir interactúa con esta porción estable de la proteasa, es menos probable que la interacción PR-PI se vea interrumpida por una mutación. [20]

Figura 3. Estructura de la cinta de PR con darunavir en el sitio activo: estructuras coloreadas como en la Fig. 1, con ciertos residuos que participan en enlaces de hidrógeno resaltados aún más. Los aspartatos catalíticos, 25 y 25', están en naranja y los demás residuos que interactúan en verde. La imagen de la derecha es una vista ampliada de la imagen de la izquierda (PDB 4qdb).

Sitio catalítico

La actividad química de la proteasa del VIH-1 depende de dos residuos en el sitio activo, Asp25 y Asp25', uno de cada copia del homodímero. [22] Darunavir interactúa con estos aspartatos catalíticos y la columna vertebral del sitio activo a través de enlaces de hidrógeno, uniéndose específicamente a los residuos Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30' y Gly 27 (Figura 3). Esta interacción previene la replicación viral, ya que inhibe competitivamente el acceso de los polipéptidos virales al sitio activo y se une fuertemente a las porciones enzimáticas de esta proteína. [18]

Historia

Figura 2. Enlaces de hidrógeno entre darunavir y la proteasa del VIH-1: Los enlaces con los residuos rojos indican enlaces de hidrógeno que también están presentes entre el PI saquinavir y la proteasa del VIH-1. Los enlaces de hidrógeno con el residuo azul son exclusivos del darunavir.

Darunavir fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en junio de 2006 y para su uso en la Unión Europea en febrero de 2007. [23] [24] [25] [26] [5] [ citas excesivas ]

El desarrollo de inhibidores clínicos de primera generación se basó en la creación de más interacciones proteasa-ligando a través de enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas. [18] El primer inhibidor de la proteasa del VIH aprobado por la FDA fue saquinavir, que fue diseñado para atacar la proteasa del VIH-1 de tipo salvaje. [27] Sin embargo, este inhibidor ya no es eficaz debido a mutaciones que causan resistencia en la estructura de la proteasa del VIH-1. El genoma del VIH tiene una alta plasticidad, por lo que ha podido volverse resistente a múltiples inhibidores de la proteasa del VIH-1. [28] Desde saquinavir, la FDA ha aprobado varios IP, incluido el darunavir. [25]

sociedad y Cultura

Ciencias económicas

En EE. UU. y el Reino Unido, se estimó que los costos de atención médica eran menores con darunavir potenciado que con inhibidores de la proteasa de control seleccionados por los investigadores en pacientes que ya habían recibido tratamiento. [29]

Referencias

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  3. ^ "Medicamentos con receta: registro de nuevos medicamentos genéricos y biosimilares, 2017". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Archivado desde el original el 6 de julio de 2023 . Consultado el 30 de marzo de 2024 .
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  6. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Prezista (Darumavir) NDA # 021976". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . Archivado desde el original el 1 de julio de 2016 . Consultado el 26 de mayo de 2024 .
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