Daclatasvir , vendido bajo la marca Daklinza , es un medicamento antiviral que se usa en combinación con otros medicamentos para tratar la hepatitis C (VHC). [5] Los otros medicamentos utilizados en combinación incluyen sofosbuvir , ribavirina e interferón , y varían según el tipo de virus y si la persona tiene cirrosis . [3] Se toma por vía oral. [5]
Los efectos secundarios comunes cuando se usan con sofusbivir y daclatasvir incluyen dolor de cabeza, sensación de cansancio y náuseas. [4] Con daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina, los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, sensación de cansancio, náuseas y degradación de los glóbulos rojos . [4] No debe usarse con la hierba de San Juan , rifampicina o carbamazepina . [5] Funciona inhibiendo la proteína NS5A del VHC . [3]
Daclatasvir fue aprobado para su uso en la Unión Europea en 2014 y en Estados Unidos e India en 2015. [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7]
Bristol Myers Squibb está retirando la marca Daklinza en países donde normalmente no se receta el medicamento, y Bristol Myers Squibb dice que no hará cumplir sus patentes en esos países. [8]
Daclatasvir se usa sólo en terapia combinada para el tratamiento de infecciones de hepatitis C de genotipo 1, 3 o 4; Los agentes utilizados en combinación, que incluyen sofosbuvir , ribavirina e interferón , varían según el genotipo del virus, si la persona tiene cirrosis y si se realizó un trasplante de hígado. [9] [3] [10]
No se sabe si daclatasvir pasa a la leche materna o si tiene algún efecto en los bebés. [4]
Existe un riesgo grave de bradicardia cuando se usa daclatasvir con sofosbuvir y amiodarona . [4]
Debido a que no se ha estudiado exhaustivamente como agente único, se desconoce qué efectos secundarios específicos están relacionados con este medicamento por sí solo. Sólo se han notificado eventos adversos con daclatasvir con la terapia combinada con sofosbuvir o la terapia triple con sofosbuvir / ribavirina . [4]
Los eventos adversos comunes que ocurren en >5% de las personas que reciben terapia combinada ( sofosbuvir + daclatasvir) incluyen dolor de cabeza y fatiga; en la triple terapia (daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina ) los eventos adversos más comunes (>10%) incluyen dolor de cabeza, fatiga, náuseas y anemia hemolítica . [4]
Daclatasvir podría provocar la reactivación de la hepatitis B en personas coinfectadas con los virus de la hepatitis B y C. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado realizar pruebas de detección de hepatitis B a todas las personas antes de comenzar a administrar daclatasvir para detectar hepatitis C con el fin de minimizar el riesgo de reactivación de la hepatitis B. [11]
El uso concomitante de fármacos que son potentes inductores del citocromo P450 CYP3A está contraindicado debido a la disminución del efecto terapéutico y la resistencia del fármaco. [4] Algunos medicamentos comunes que son potentes inductores de CYP3A incluyen dexametasona , fenitoína , carbamazepina , rifampicina y hierba de San Juan . [4]
Daclatasvir es un sustrato de CYP3A y glicoproteína p , por lo tanto, los medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de estas enzimas interferirán con los niveles de daclatasvir en el cuerpo. [4] Se realizan modificaciones de dosis con el uso concomitante de daclatasvir y medicamentos que afectan CYP3A o p-gp. Cuando se toma daclatasvir con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos , se aumenta la dosis de daclatasvir para superar la inducción de CYP3A. La dosis de daclatasvir debe reducirse cuando se toma con antifúngicos, como ketoconazol . Actualmente, no se requieren ajustes de dosis con el uso concomitante de daclatasvir e inmunosupresores, analgésicos narcóticos, antidepresivos, sedantes y agentes cardiovasculares. [12]
El uso concomitante con amiodarona , sofosbuvir y daclatasvir puede aumentar el riesgo de una disminución grave de la frecuencia cardíaca. [4]
NS5A es un dímero de proteína de unión a zinc que actúa como regulador en el ciclo de replicación del VHC. Contiene una hélice anfipática amino-terminal y tres dominios diferentes con diferentes afinidades de unión. El extremo N se une a las membranas celulares y es esencial para la formación de complejos de replicación. El dominio 1 (aminoácido 401–60012) es una región de unión al ARN de NS5A y el dominio 2 sirve en la replicación del ARN. El ensamblaje del virus está asociado con el dominio 3. [13]
NS5A no sólo se une a las membranas celulares, a otras proteínas no estructurales del complejo de replicación del VHC y al ARN viral, sino también a cofactores como PI4KA . PI4KA es una quinasa que fosforila un grupo hidroxilo de fosfatidilinositol en su anillo de inositol en la posición cuatro. Esta fosforilación genera fosfatidilinositol 4-fosfato ( PI4P ), un sitio de acoplamiento normalmente ubicado en la membrana de Golgi . PI4P es necesario para el reclutamiento de proteínas efectoras que participan en las vesículas de transporte de transferencia de lípidos. Como resultado de eso, PI4P es crucial para mantener la estructura de la membrana de Golgi y la secreción de Golgi. [14]
Al unirse a PI4KA en su dominio 1 y acumular PI4P lejos del aparato de Golgi, NS5A induce la formación de una red membranosa, una estructura de membrana que surge del retículo endoplásmico mediante el reclutamiento de vesículas lipídicas. El complejo de replicación del VHC se encuentra en esta estructura en forma de red. A partir de estas membranas y gotas de lípidos, que se reclutaron mediante PI4P, se pueden ensamblar los viriones después de la replicación del ARN viral. [15]
La replicación del ARN y el ensamblaje de los viriones dependen de la proporción entre dos formas diferentes de NS5A. Dependiendo de la tasa de fosforilación de NS5A, se diferencia entre NS5A (p56) y NS5A hiperfosforilada (p58). Una tasa más alta de p58 parece inducir el ensamblaje del VHC, mientras que la falta de p58 conduce a la replicación del ARN. Pero el papel real de la fosforilación de NS5A no está claro. [16] [17]
Sin embargo, NS5A no sólo regula la replicación y el ensamblaje del VHC, sino que también inhibe la apoptosis, por lo que la célula infectada no puede desintegrarse por sí sola y contener la infección, como lo hacen normalmente las células. Debido a la falta de apoptosis, las mutaciones dentro del genoma celular tampoco desencadenan la muerte celular. Esto provoca la promoción de tumores. [dieciséis]
NS5A contiene un bolsillo de unión en el dominio 1, donde se puede insertar daclatasvir. Debido a la estructura simétrica y relacionada con los aminoácidos de daclatasvir, se producen interacciones de enlaces H entre daclatasvir y los aminoácidos de la bolsa de unión. Esto provoca una modificación estructural de NS5A, lo que provoca una pérdida de acción y una inhibición de la formación del virión. [18]
Al alterar la estructura de NS5A, se desactiva el reclutamiento de PI4KA y, por tanto, la acumulación de PI4P. PI4P ya no puede reclutar nuevas gotas de lípidos y componentes membranosos en la red membranosa y la red ya no puede mantenerse. Pero es importante mencionar que daclatasvir no inhibe PI4KA directamente, porque se observó que en las células tratadas con daclatasvir, PI4P todavía está presente en la membrana plasmática y el aparato de Golgi. Daclatasvir tampoco inhibe la deslocalización inicial de PI4KA inducida por NS5A porque se observó que daclatasvir no tuvo impacto en la función de NS5A dentro de las células que expresan solo NS5A. Es probable que daclatasvir simplemente inhiba las funciones de NS5A asociadas con otras proteínas dentro del complejo de replicación del VHC, al igual que la ARN replicasa NS4B. En conclusión, presumiblemente daclatasvir solo inhibe la hiperacumulación de PI4P en el contexto de la expresión completa del polipéptido del VHC. [ cita necesaria ]
Este fenómeno está asociado con la estructura del dominio 1 de NS5A. Se observó que el dominio 1 tiene dos conformaciones diferentes. Daclatasvir se une a uno de estos y, como resultado, bloquea el dominio 1 en esta conformación. Sin embargo, NS5A todavía puede unirse a PI4KA, lo que puede explicar la función restante de NS5A en las células no infectadas mencionadas anteriormente. Es más probable que la segunda conformación del dominio 1, que aparece en células no tratadas, esté asociada con la hiperacumulación de PI4P, que es necesaria para la formación y el mantenimiento del complejo de replicación y la red membranosa. Entonces, PI4KA aún puede interactuar con NS5A, pero debido al bloqueo estructural, NS5A no puede activar PI4KA con la eficiencia normal. [17]
La inhibición de la hiperacumulación de PI4P da como resultado el colapso de la red membranosa y la formación de grandes estructuras agregadas formadas a partir de las proteínas del complejo de replicación. Además, NS5A parece deslocalizarse de la red membranosa a gotas de lípidos dentro del citosol. [16] Como resultado de esta observación, es probable que el complejo de replicación del VHC y las cáscaras del virión aún se formen, pero que se vean muy afectados por el tratamiento con daclatasvir. [17]
Además, se ha observado que el tratamiento de células infectadas por el VHC con daclatasvir conduce a una falta de la forma hiperfosforilada de NS5A (p58). No está claro si daclatasvir inhibe directamente la formación de p58 o si es solo un efecto secundario. Pero es probable que la falta de p58 sea crucial para la inhibición del ensamblaje del virión. [17]
Daclatasvir alcanza el estado estacionario en seres humanos después de aproximadamente 4 días de administración oral de 60 mg una vez al día, con una dosis máxima de concentración que se produce aproximadamente 2 horas después de la administración. [4] Se presenta en forma de tableta oral, con una biodisponibilidad del 67%. [4] Daclatasvir es metabolizado predominantemente por la enzima hepática CYP3A4 y también es un sustrato de P-gp . [4] Está altamente unido a proteínas . Se midió que la unión a proteínas era de alrededor del 99 % en personas que recibieron dosis múltiples de daclatasvir, independientemente de la concentración de la dosis. [4] Daclatasvir tiene un volumen de distribución de 47 litros después de una dosis oral de 60 mg y una dosis intravenosa de 100 μg. [4]
Daklinza fue descubierta por científicos de Bristol-Myers Squibb (BMS); el precursor se identificó mediante un cribado fenotípico en el que se implementó el sistema de replicón GT-1b en células Huh7 y se utilizó el virus de la diarrea viral bovina también en células Huh7 como contracribado de la especificidad. [18] Bristol Myers Squibb también desarrolló el fármaco, y el primer ensayo de Fase I se publicó en 2010. [18]
Fue aprobado para su uso en Europa en agosto de 2014, en EE. UU. en julio de 2015 y en India en diciembre de 2015; fue el primero de la clase de inhibidores de NS5A en llegar al mercado. [6]
La molécula de daclatasvir contiene los dos aminoácidos prolina y valina en su forma L natural , lo que facilita su síntesis en la configuración estéreo adecuada. [18] A continuación se describe un mecanismo ejemplar de síntesis de daclatasvir como su base libre. El primer paso es una acilación de Friedel-Crafts de bifenilo con cloruro de cloroacetilo y cloruro de aluminio utilizado como catalizador. Como el bifenilo es un cristal sólido, se disuelve en 1,2-dicloroetano (DCE). La mezcla de cloruro de cloroacetilo y cloruro de aluminio también se utiliza en solución con DCE. Para separar el producto de los otros compuestos, la mezcla de reacción resultante se trata con una solución de HCl 2 N. [ cita necesaria ]
En el siguiente paso, el producto acetilado simétricamente del primer paso reacciona con un dipéptido de N-metoxicarbonilo en una reacción de esterificación . El dipéptido consta de los aminoácidos L -prolina y L -valina y se disuelve en acetonitrilo (MeCN). Mientras que el extremo amino de la valina está protegido por el grupo metoxicarbonilo, el extremo carboxi de la prolina reacciona con el producto del paso uno formando el producto esterificado de ambos químicos. En esta reacción, la trietilamina actúa como disolvente básico. [ cita necesaria ]
Como paso final, la presente molécula reacciona con acetato de amonio en agua formando heterociclos de imidazol en ambos lados de la molécula. [19]
Otra opción es esterificarlo primero con prolina protegida con boc, luego formar los heterociclos de imidazol con acetato de amonio y agregar valina al final después de la desprotección ácida del extremo N de las prolinas. En ambos casos, el producto final es la base libre de daclatasvir. En el fármaco, daclatasvir está presente en forma de sal clorhidrato. [18]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7]
En diciembre de 2014, Bristol Myers Squibb anunció que ofrecería el medicamento a diferentes precios en diferentes países, dependiendo del nivel de desarrollo económico, y que otorgaría licencias del medicamento a fabricantes de genéricos para su venta en el mundo en desarrollo. [20] [21]
En enero de 2016, un curso de doce semanas costaba alrededor de 63.000 dólares en Estados Unidos, alrededor de 39.000 dólares en el Reino Unido, alrededor de 37.000 dólares en Francia y 525 dólares en Egipto. [22]
Daclatasvir se ha probado en regímenes combinados con interferón pegilado y ribavirina , [23] así como con otros agentes antivirales de acción directa, incluidos asunaprevir y sofosbuvir . [24]
