La unión a proteínas plasmáticas se refiere al grado en que los medicamentos se unen a las proteínas sanguíneas dentro del plasma sanguíneo . La eficacia de un fármaco puede verse afectada por el grado en que se une. Cuanto menos unido esté un fármaco, más eficientemente podrá atravesar o difundirse a través de las membranas celulares . Las proteínas sanguíneas comunes a las que se unen los fármacos son la albúmina sérica humana , las lipoproteínas , las glicoproteínas y las globulinas α, β‚ y γ .
Una droga en la sangre existe en dos formas: unida y no unida. Dependiendo de la afinidad de un fármaco específico por las proteínas plasmáticas , una proporción del fármaco puede unirse a las proteínas y el resto no unirse. Si la unión a la proteína es reversible, entonces existirá un equilibrio químico entre los estados unidos y libres, tal que:
En particular, es la fracción libre la que presenta efectos farmacológicos. También es la fracción que puede ser metabolizada y/o excretada. Por ejemplo, la "fracción unida" del anticoagulante warfarina es del 97%. Esto significa que de la cantidad de warfarina en la sangre, el 97% está unida a las proteínas plasmáticas. El 3% restante (la fracción no unida) es la fracción que está realmente activa y puede excretarse.
La unión a proteínas puede influir en la vida media biológica del fármaco . La porción unida puede actuar como un depósito o depósito desde el cual el fármaco se libera lentamente en su forma no unida. Dado que la forma libre se metaboliza y/o se excreta del cuerpo, la fracción unida se liberará para mantener el equilibrio.
Dado que la albúmina es alcalótica, los fármacos ácidos y neutros se unirán principalmente a la albúmina . Si la albúmina se satura, estos medicamentos se unirán a las lipoproteínas . Los medicamentos básicos se unirán a la glicoproteína ácida alfa-1 . Esto es importante porque diversas afecciones médicas pueden afectar los niveles de albúmina, glicoproteína ácida alfa-1 y lipoproteínas.
Sólo la fracción libre del fármaco se metaboliza en el hígado y otros tejidos. A medida que el fármaco se disocia de la proteína, cada vez más fármaco se metaboliza. Los cambios en los niveles de fármaco libre cambian el volumen de distribución porque el fármaco libre puede distribuirse en los tejidos, lo que provoca una disminución en el perfil de concentración plasmática. Para los fármacos que se metabolizan rápidamente, el aclaramiento depende del flujo sanguíneo hepático. Para los fármacos que se metabolizan lentamente, los cambios en la fracción libre del fármaco modifican directamente su eliminación.
Los métodos más comúnmente utilizados para medir los niveles de concentración del fármaco en el plasma miden las fracciones unidas y no unidas del fármaco.
La fracción libre puede verse alterada por una serie de variables, como la concentración del fármaco en el organismo, la cantidad y calidad de las proteínas plasmáticas y otros fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas. Concentraciones más altas de fármaco darían lugar a una mayor fracción libre, porque la proteína plasmática estaría saturada con fármaco y cualquier exceso de fármaco quedaría libre. Si la cantidad de proteína plasmática disminuye (como en el catabolismo , la desnutrición , la enfermedad hepática , la enfermedad renal ), también habría una fracción mayor no unida. Además, la calidad de la proteína plasmática puede afectar la cantidad de sitios de unión de fármacos que hay en la proteína.
El uso de 2 medicamentos al mismo tiempo a veces puede afectar la fracción libre de cada uno. Por ejemplo, supongamos que el fármaco A y el fármaco B son fármacos unidos a proteínas. Si se administra el fármaco A, se unirá a las proteínas plasmáticas de la sangre. Si también se administra el fármaco B, puede desplazar al fármaco A de la proteína, aumentando así la fracción del fármaco A libre. Esto puede aumentar los efectos del fármaco A, ya que sólo la fracción no unida puede mostrar actividad.
Tenga en cuenta que para el medicamento A, el porcentaje de aumento en la fracción libre es del 100 %; por lo tanto, el efecto farmacológico del medicamento A puede potencialmente duplicarse (dependiendo de si las moléculas libres llegan a su objetivo antes de ser eliminadas por metabolismo o excreción). Este cambio en el efecto farmacológico podría tener consecuencias adversas.
Sin embargo, este efecto sólo se nota en sistemas cerrados donde el conjunto de proteínas disponibles podría ser superado por el número de moléculas de fármaco. Los sistemas biológicos, como los humanos y los animales, son sistemas abiertos donde se pueden ganar, perder o redistribuir moléculas y donde la capacidad del conjunto de proteínas casi nunca es excedida por el número de moléculas de fármaco. Un fármaco que está unido en un 99% significa que el 99% de las moléculas del fármaco están unidas a las proteínas sanguíneas, no que el 99% de las proteínas sanguíneas están unidas al fármaco. Cuando se añaden dos fármacos altamente unidos a proteínas (A y B) al mismo sistema biológico, se producirá un pequeño aumento inicial en la concentración del fármaco A libre (ya que el fármaco B expulsa parte del fármaco A de sus proteínas). Sin embargo, este fármaco A libre está ahora más disponible para su redistribución en los tejidos corporales y/o para su excreción. Esto significa que la cantidad total de fármaco en el sistema disminuirá con bastante rapidez, manteniendo constante la fracción de fármaco libre (la concentración de fármaco libre dividida por la concentración total de fármaco) y sin producir casi ningún cambio en el efecto clínico. [1]
Los efectos de los fármacos que se desplazan entre sí y cambian el efecto clínico (aunque importantes en algunos ejemplos) generalmente se sobreestiman enormemente y un ejemplo común que se utiliza incorrectamente para mostrar la importancia de este efecto es el anticoagulante warfarina . La warfarina se une altamente a proteínas (>95%) y tiene un índice terapéutico bajo . Dado que un índice terapéutico bajo indica que existe un alto riesgo de toxicidad al usar el medicamento, cualquier aumento potencial en la concentración de warfarina podría ser muy peligroso y provocar hemorragia. En los caballos, es muy cierto que si se administran simultáneamente warfarina y fenilbutazona , el caballo puede desarrollar problemas de sangrado que pueden ser fatales. Esto a menudo se explica como debido al efecto de la fenilbutazona que expulsa la warfarina de su proteína plasmática, aumentando así la concentración de warfarina libre y aumentando su efecto anticoagulante. Sin embargo, el verdadero problema es que la fenilbutazona interfiere con la capacidad del hígado para metabolizar la warfarina, por lo que la warfarina libre no puede metabolizarse ni excretarse adecuadamente. Esto conduce a un aumento de la warfarina libre y a los consiguientes problemas hemorrágicos. [ cita necesaria ]