HLA -DQ2 ( DQ2 ) es ungrupo de serotipos dentro del sistema de serotipificación HLA-DQ (DQ). El serotipo se determina por el reconocimiento de anticuerpos del subconjunto β 2 de las cadenas β de DQ. La cadena β de DQ está codificada por el locus HLA-DQB1 y DQ2 está codificada por elgrupo de alelos HLA-DQB1 *02 . Este grupo contiene actualmente dos alelos comunes, DQB1 *0201 y DQB1 *0202 . HLA-DQ2 y HLA-DQB1*02 tienen un significado casi sinónimo. Las cadenas β de DQ2 se combinan con las cadenas α, codificadas por los alelos HLA-DQA1 genéticamente ligados , para formar las isoformas del haplotipo cis. Estas isoformas, denominadas DQ2.2 y DQ2.5, también están codificadas por los genes DQA1 *0201 y DQA1 *0501 , respectivamente.
DQ2 es más común en Europa occidental, África del Norte y África Oriental. Las frecuencias más altas se observan en partes de España e Irlanda; esta distribución se correlaciona con la frecuencia de dos de las enfermedades autoinmunes más prevalentes . También hay un aumento en DQB1 *0201 en Asia central, alcanzando un máximo en Kazajstán y disminuyendo lentamente de oeste a este en China y finalmente el sudeste asiático. DQA1 *0501 : DQB1 *0201 . DQ2.5 es uno de los factores más predisponentes para la enfermedad autoinmune. DQ2.5 está codificado, a menudo, por un haplotipo asociado con un gran número de enfermedades. Este haplotipo, HLA A1-B8-DR3-DQ2 , está asociado con enfermedades en las que HLA-DQ2 tiene una participación sospechosa. La participación directa de DQ2 es segura en la enfermedad celíaca (también conocida como enfermedad celíaca).
Eficiencia de serotipificación . La eficiencia de serotipificación de HLA-DQ2 se encuentra entre las más altas de los antisueros. Los anticuerpos DQ2 se pueden utilizar para tipificar eficazmente a los individuos portadores de DQ2, sin embargo, el anticuerpo puede detectar DQB1*0303 .
El alelo DQB1*0201 está genéticamente vinculado a DQA1*0501 y DRB1*03 . Con DQA1*0501 forma el haplotipo codificante cis DQ2.5 , con DRB1*03 pasa a formar parte del haplotipo definido serológicamente DR3-DQ2 (DR-DQ) . Con DQA1*0501, el alelo se encuentra con mayor frecuencia en la enfermedad celíaca . Con DR3, este DQ2 tiene el segundo vínculo más fuerte con la diabetes tipo 1, y cuando se combina con HLA-DQ8 es el fenotipo más abundante que se encuentra en la diabetes mellitus tipo 1 de aparición tardía, "Tipo 1-Tipo 2" . Como la incidencia de la enfermedad celíaca es de alrededor del 1%, este alelo se asocia con más enfermedades autoinmunes en relación con cualquier otro haplotipo DQ.
Existen ambigüedades en relación con DQB1*0201 en la literatura; algunos kits de tipificación de baja resolución detectan *0202 como *0201 y se presentan como *0201 en la literatura sin distinción. DQB1*0201 en Europa se encuentra con frecuencia en el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2 . [ cita requerida ]
Este alelo está vinculado a varios alelos DQA1*; la unión con DQA1*0201 forma el haplotipo DQ2.2 y la unión con DQA1*0303 forma el haplotipo DQ2.3. En África, el haplotipo DQA1*0501 también está vinculado en raras ocasiones a DQB1*0202 y puede representar esa forma ancestral del haplotipo DQ2.5.
DQ2.5 se refiere a una isoforma proteica y a un haplotipo genético (cromosómico). La isoforma o heterodímero DQ2.5 es la abreviatura del receptor de superficie celular HLA-DQ α 5 β 2 . Con frecuencia llamada "heterodímero DQ2", la isoforma DQ2.5 es en realidad uno de los dos heterodímeros DQ comunes, siendo el otro DQ2.2. El haplotipo DQ2.5 se crea por un estrecho enlace genético de dos alelos, escrito como un haplotipo, DQA1 *0501 :DQB1 *0201 . El haplotipo codifica la isoforma cis DQ2.5 , que hace referencia a la disposición cis de DQA1*05 01 y DQB1*02 01 en la misma variante del cromosoma 6 . La isoforma también puede codificarse como transhaplotipo (entre dos cromosomas hermanos) formando la isoforma trans DQ2.5 . Esta isoforma se presenta cuando una persona tiene el fenotipo DQ7.5/DQ2.2 .
El DQ2.5 y el DR3 asociado están asociados probablemente con la mayor frecuencia de ocurrencia autoinmune en relación con cualquier otro haplotipo. El haplotipo está asociado positivamente con la enfermedad celíaca , la dermatitis herpetiforme , la diabetes juvenil , el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), el síndrome de Sjögren y la hepatitis autoinmune (aunque una proporción significativa del riesgo es secundaria a la enfermedad celíaca). El DR3 y/o el DQ2.5 están asociados con las siguientes enfermedades: ulceración de Moreen, [3] esclerosis múltiple de "inicio repentino", [4] enfermedad de Graves [5] y lupus eritematoso sistémico . [6]
DQ2.2 es la abreviatura de la isoforma heterodímera DQ α 2 β 2. La isoforma está codificada casi exclusivamente por el haplotipo DQA1 *0201 :DQB1 *0202 . El haplotipo está vinculado a DR7. Un pequeño porcentaje de enfermedad celíaca se asocia con este haplotipo, y algunas gliadinas causantes de enfermedades se presentan por DQ2.2. El haplotipo se encuentra en altas frecuencias en el Mediterráneo y África occidental. La distribución geográfica euroasiática de DQ2.2 es ligeramente mayor que DQ2.5. En comparación con DQ2.5, la frecuencia en Cerdeña es baja, pero en Iberia es alta, alcanzando una frecuencia máxima de ~30% en el norte de Iberia, y la mitad de eso en las Islas Británicas. Se extiende a lo largo del Mediterráneo y África con una frecuencia relativamente alta y se encuentra en altas frecuencias en algunos asiáticos centrales, mongoles y chinos han . No parece tener una presencia indígena en la Cuenca del Pacífico Occidental o el Nuevo Mundo y la presencia de DQ2.2 en el Sudeste Asiático e Indonesia es probablemente el resultado del flujo genético desde India y China en tiempos post- neolíticos . El haplotipo muestra una diversidad considerable en África y esto se ha trasladado a Iberia con 2 haplotipos adicionales, DQA1 *0303 :DQB1 *0202 y DR7:DQA1 *0201 :DQB1 *0303 . La expansión de DQ2.2 en Europa parece haber sido ligeramente posterior o sesgada por alguna constricción entre Iberia y el resto del continente.
DQ2.3 es la abreviatura de la isoforma heterodímera DQ α 3 β 2. La isoforma está codificada por el haplotipo DQA1 *0303 :DQB1 *0202 . La isoforma también puede ser producida por fenotipos donde un haplotipo es DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3 y el otro haplotipo es DQ2.2 o DQ2.5. Por lo tanto, el receptor codificado por el haplotipo es una isoforma cis DQ2.3 que está genéticamente vinculada a DR7. Por serología, DR7-DQ2 no puede discriminar los haplotipos DQ2.2 de DQ2.3 y, por lo tanto, se requiere la tipificación de DQA1.
Las cadenas beta de DQ2 pueden aparearse con otras cadenas alfa en trans. Sin embargo, no hay precedentes en las isoformas cis de DQ2, 4, 7, 8 o 9 que se unan a las cadenas alfa de DQ1 (DQA1*01). Las cadenas DQA1*03, *05 se transforman en cadenas alfa casi idénticas. La cadena *04 puede potencialmente formar complejos con DQ2 y formar DQ2.4. En el este de Asia existe la posibilidad de que DQ2.6 resulte del apareamiento con DQA1*0601.
El DQ2 representa el segundo factor de riesgo más alto para la enfermedad celíaca; el riesgo más alto es tener un familiar cercano con la enfermedad. Debido a su vínculo con la enfermedad celíaca, el DQ2 tiene la asociación más alta de cualquier serotipo HLA con la enfermedad autoinmune; cerca del 95 % de todos los celíacos tienen DQ2, de los cuales el 30 % tiene 2 copias de DQ2. De los homocigotos DQ2 que comen trigo, el riesgo de por vida de padecer enfermedad celíaca es de entre el 20 y el 40 %.
Sin embargo, la relación entre DQ2 y la enfermedad celíaca es compleja porque existen múltiples isoformas de DQ2. La isoforma DQ α 5 β 2 (DQ2.5) está fuertemente asociada con la EC. Esta isoforma está parcialmente codificada por los genes DQB1*02 en individuos HLA-DQ2 positivos. DQB1*0201 está genéticamente ligada a DQA1*0501, formando el haplotipo DQ2.5 que codifica tanto las subunidades α 5 como las β 2. El haplotipo DQ2.5 confiere el riesgo genético más alto de enfermedad, sin embargo, un riesgo comparable también puede provenir de alelos muy similares en diferentes haplotipos.
El sitio inmunodominante para DQ2.5 está en la α2-gliadina. El sitio es un 33mer resistente a la proteasa que tiene 6 epítopos superpuestos restringidos a DQ2.5. Esto crea una unión muy fuerte de las células T para los complejos DQ2.5-33mer. DQ2.5 se une a la gliadina, pero la unión es sensible a la desamidación causada por la transglutaminasa tisular . En casi todos los casos, los sitios de mayor afinidad del gluten se derivan de la desamidación. El HLA DQB1*0202 y sus alelos DQA1* vinculados (el haplotipo DQ2.2) no producen la subunidad α 5. Si bien el heterodímero DQ2.2 no puede presentar eficazmente la gliadina α-2, puede presentar otras gliadinas. En al menos el 1% de los celíacos, DQ2.2 confiere inmunidad adaptativa a la gliadina, lo que permite la enfermedad celíaca.
Como se mencionó, el haplotipo DQA1 *0501 :DQB1 *0201 produce DQ2.5 cis que, por su frecuencia y eficiencia en la presentación de alfa-gliadina, es el factor principal en la inmunidad adaptativa. La isoforma, a la que se hace referencia con frecuencia como heterodímero DQ2 o DQ2 (DQA1 *05 :DQB1 *02 ) y, más recientemente, DQ2.5, se puede diferenciar de las respuestas de otras isoformas DQ, incluidas otras DQ2. [8] [9] Específicamente, este heterodímero DQ2 es responsable de presentar la α2-gliadina que estimula de manera más efectiva las células T patógenas.
El riesgo más alto de enfermedad celíaca se encuentra en Irlanda occidental y se superpone a uno de los tres nodos globales del haplotipo DQ2.5 en Europa occidental. El haplotipo DQ2.5 está vinculado a DR3 y DR3 no está vinculado a DQ2.2. Por lo tanto, utilizando serotipificación o genotipificación, DQ2.5 se puede distinguir de DQ2.2 o DQ2.3. Los estudios refinados de riesgo e inmunología sugieren que todos los DQ2 pueden mediar la enfermedad celíaca, pero que DQ2.5 es el principal factor de riesgo genético. Un estudio de todo el genoma de marcadores vinculados a EC revela que el mayor vínculo es para un marcador dentro del alelo DQA1 *0501 del haplotipo DQ2.5. [10] La asociación de DQB1 *0201 es casi tan alta. Lo que eleva en gran medida el riesgo es la capacidad de las isoformas codificadas por el haplotipo DQ2.5 de aumentar la abundancia en la superficie celular en los homocigotos dobles DQ2.5. Si bien la mayoría de las personas pueden formar dos o cuatro isoformas diferentes de DQ, los homocigotos dobles (de DQA1 y DQB1) solo pueden formar DQ2.5 cis . Esto ocurre cuando una persona hereda un cromosoma portador de DQ2.5 cis de cada progenitor. Si bien la frecuencia del haplotipo DQ2.5 es solo 4 veces mayor que en la población general, la cantidad de homocigotos DQ2.5 es de 10 a 20 veces mayor que en la población general. [11] [12] Varias copias del haplotipo DQ2.5 no causan aumentos aparentes de la gravedad, DQ2.5/DQ2 aumenta el riesgo de complicaciones potencialmente mortales y hallazgos histológicos más graves. [13] [14] Del 90% aproximadamente de celíacos que portan la isoforma DQ2.5 solo el 4% produce DQ2.5 mediante pares de alelos de diferentes haplotipos, esta isoforma se llama DQ2.5 trans y difiere ligeramente, en un aminoácido, de DQ2.5 cis .
DQ2.2 no produce todas las subunidades necesarias para presentar eficientemente las proteínas de gluten más patógenas al sistema inmunológico. Con la isoforma DQ2.2 (DQ α 2 -β 2 ), las sustituciones polares ( aminoácidos como asparagina , glutamina , glicina , serina y treonina ) no se unen bien a DQ2.2. [15] Los péptidos de gliadina que se unen a DQ2.5 están enriquecidos en el aminoácido glutamina. Dado que β 2 proporciona la mitad de la información estructural para la presentación del gluten, otros haplotipos podrían proporcionar el resto. Se sabe que existen tales haplotipos y estos haplotipos confieren diferente riesgo a DQ2.2. Sin embargo, DQ2.2 puede presentar epítopos menos patógenos como los péptidos proteolíticos de gamma-gliadina. Este parece ser el mediador de la enfermedad en el 1% de los celíacos que son homocigotos para DQ2.2.
El fenotipo DQ2.2/DQ7.5 . También llamado DQ2.5 trans en algunas publicaciones. El haplotipo DQ7.5 es el haplotipo DQA1 *0505 :DQB1 *0301 . El alelo DQA1*0505 es similar al alelo DQA1*0501 del haplotipo DQ2.5. Cuando los productos génicos DQA1*0505 o DQA1*0501 se procesan en la superficie celular, se convierten en α 5 . Los productos génicos de DQB1*0202 y DQB1*0201 son casi idénticos y funcionan de manera similar. Como resultado, una isoforma producida por el fenotipo de dos haplotipos, DQ2.2/DQ7.5, es HLA DQ α 5 β 2 . Un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad celíaca tiene este haplotipo. Las otras 3 isoformas son α 2 β 2 (DQ2.2), α 2 β 7 (DQ7.2) y α 5 β 7 (DQ7.5).
DQ2.2/DQ2.5 . El emparejamiento aleatorio de isoformas alfa y beta heterólogas de DQ produce 4 isoformas diferentes en proporciones 1:1:1:1. La fracción de DQ2.5 puede ser del 25%. En el caso de este fenotipo , los alelos HLA DQB1*02 están codificados por ambos cromosomas 6 (derivados materno y paterno). Dado que DQB1*0201 y *0202 funcionan de manera similar, solo se pueden producir dos tipos de isoformas y la proporción se convierte en 1:1. Esto aumenta el número aleatorio de isoformas del 25% al 50% que pueden causar enfermedad y, como resultado, aumenta el riesgo de enfermedad celíaca [16] [17] y probablemente aumenta el riesgo de complicaciones graves como la enfermedad celíaca refractaria y el linfoma. [13] Estos homocigotos parciales en la población CD holandesa son aproximadamente el 20%, en comparación con un 3% esperado aleatoriamente, lo que indica un enriquecimiento de siete veces.
DQ2.2/DQ8 . Entre los celíacos DQ8 positivos sin DQ2.5, 1/3 tiene el haplotipo DQ2.2, aproximadamente 3 veces más que lo esperado al azar.
Los homocigotos DQ2.2/DQ2.2 DQ2.2 representan aproximadamente el 1,1% de la población celíaca, esto no es alto en relación con los controles, pero es muy alto con la cohorte DQ2.5(isoforma)-,DQ8-,DQ2+ en el 30%. La expectativa aleatoria es mucho menor. [18] Esta fracción de celíacos es importante porque solo pueden producir α 2 β 2 y son útiles para determinar el papel de DQ2.2 en la enfermedad celíaca.
La diabetes juvenil (DT1) tiene una alta asociación con DQ2.5 y parece haber un vínculo entre GSE y la aparición temprana de DT1 masculina. Los anticuerpos anti-tTG se encuentran elevados en un tercio de los pacientes con DT1 [19] [20] y hay indicadores de que Triticeae puede estar involucrado, pero la proteína del gluten es un tipo de globulina (Glb1). [21] Estudios recientes indican que una combinación de DQ2.5 y DQ8 (ambos presentadores de péptidos ácidos) aumenta en gran medida el riesgo de aparición de diabetes tipo 1 en la edad adulta y diabetes tipo I/II ambigua. [22] [23] HLA-DR3 juega un papel destacado en la diabetes autoinmune. [24] Sin embargo, la presencia de DQ2 con DR3 disminuye la edad de aparición y la gravedad del trastorno autoinmune.