El haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2 (también: AH8.1 , COX , [1] Super B8 , ancestral MHC 8.1 [2] o haplotipo ancestral 8.1 [3] ) es un haplotipo multigénico que cubre la mayoría del complejo mayor de histocompatibilidad humano en el cromosoma 6 (no debe confundirse con el heterodímero HLA-DQ DQ8.1 ). Un haplotipo multigénico es un conjunto de alelos heredados que cubren varios genes o genes-alelos; los haplotipos multigénicos comunes son generalmente el resultado de la descendencia por ascendencia común (comparten un ancestro común reciente para ese segmento del cromosoma). La recombinación cromosómica fragmenta los haplotipos multigénicos a medida que la distancia a ese ancestro aumenta en número de generaciones.
El haplotipo se puede escribir en una forma extendida que cubra los principales loci de histocompatibilidad de la siguiente manera:
HLA A *0101 : Cw *0701 : B *0801 : DRB1 *0301 : DQA1 *0501 : DQB1 *0201 o abreviatura A1::DQ2
Hay muchos otros alelos genéticos dentro del haplotipo, incluidos más de 250 loci codificantes que producen transcripciones.
Con una longitud de 4,7 millones de nucleótidos , A1::DQ2 es el segundo haplotipo más largo identificado en el genoma humano . [1] A1::DQ2 plantea un enigma para el estudio evolutivo de la recombinación. La longitud del haplotipo es notable debido a que la rápida tasa de evolución en el locus HLA debería degradar haplotipos tan largos. El origen de A1::DQ2 es difícil de rastrear, se han propuesto sugerencias de un ancestro común en Iberia o África. Aunque su lugar de origen no es seguro, hay consenso en que los portadores del AH8.1 europeo tienen un haplotipo relacionado por una descendencia común. [3] A1::DQ2 es el haplotipo de su longitud más frecuente encontrado en los caucásicos estadounidenses, ~15% tiene este haplotipo común. [4]
Los estudios indican que la prominencia de A1::DQ2 probablemente se deba a la selección positiva en el período preneolítico y al aislamiento en países donde el trigo no era un cereal destacado. Además de DR3-DQ2 con asociaciones conocidas con enfermedades autoinmunes , se cree que otros factores dentro de A1::DQ2 también contribuyen a las enfermedades autoinmunes. [3] Además, una docena de enfermedades inflamatorias del sistema inmunológico pueden atribuir algún riesgo al haplotipo. Algunas enfermedades, como la enfermedad celíaca, se asocian principalmente con ciertos genes. Mientras que otras enfermedades, como la diabetes tipo 1, pueden tener varios genes muy diferentes que atribuyen riesgo. Aún otras enfermedades, como la miastenia gravis, tienen un vínculo indeterminado con el haplotipo.
Cada persona tiene cromosomas únicos , a menos que sean gemelos idénticos. Estos cromosomas únicos se producen por recombinación de cada cromosoma único transmitido por cada abuelo a cada padre. Estos cromosomas se quimerizan dentro de las células reproductivas de cada padre que luego se transmiten a la persona en desarrollo durante la fertilización. La recombinación que crea estos cromosomas mezclados ocurre casi al azar a lo largo de la longitud, 1 Morgan por generación. Dentro de 100 generaciones en humanos (alrededor de 2100 años en la antigüedad) se espera que hayan ocurrido unos pocos cientos de estos eventos de "mezcla" en un solo cromosoma, el tamaño promedio es 1 centiMorgan (o 1 cM). La longitud promedio de estos "haplotipos" es de aproximadamente 1 millón de nucleótidos.
Los haplotipos multigénicos que siguen una dinámica estándar sólo existen en poblaciones robustas durante un corto período de tiempo, la distancia media entre genes es de unos 200.000 nts, lo que significa que a lo largo de 250 generaciones (~5000 años) se espera que la mitad de los genes adyacentes tengan nuevos alelos genéticos, a menos que los genes sean pequeños y estén muy próximos entre sí. Esta dinámica puede cambiar si la población se expande rápidamente a partir de unos pocos individuos que vivían aislados mientras se mantengan otros haplotipos.
A1::DQ2 no sigue la dinámica esperada. Existen otros haplotipos en la región de Europa donde este haplotipo se formó y se expandió, algunos de estos haplotipos también son ancestrales y también son bastante grandes. Con 4,7 millones de nucleótidos de longitud y ~300 genes, el locus había resistido los efectos de la recombinación, ya sea como consecuencia de la obstrucción de la recombinación dentro del ADN, como consecuencia de la selección repetida para todo el haplotipo, o ambas cosas.
A1::DQ2 tiene una longitud de 4.731.878 nucleótidos. [1] El haplotipo comienza antes del locus TRIM27, aproximadamente a 28,8 millones de nucleótidos del telómero del brazo más corto del cromosoma 6. AH8.1 se extiende más allá de SYNGAP1 , aproximadamente a 33,5 millones de nucleótidos del telómero. Sin embargo, se produce un marcado deterioro después del gen DQB1, a 32,8 millones de nucleótidos. A1::DQ2 no es el haplotipo más largo, pero el más largo, HLA A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 ( A3::DQ6 ), ya había experimentado una recombinación significativa y es casi igual en frecuencia a la versión portadora de HLA A2-Cw7::DQ6. En los caucásicos estadounidenses, el 57% de los haplotipos con un componente central, Cw7-B8, se extienden desde el locus HLA-A1 hasta el locus DQ2. Esto se compara con el 25% de Cw7-B7 que se extienden a A3::DQ6 [4] De 25 recombinantes genéticos potenciales de A1::DQ2, ninguno supera el 10% de la frecuencia Cw*0702-B*0801. Dos recombinantes A24 -Cw7~DQ2, A1::B8- DR1-DQ5 son notables. Por lo tanto, el haplotipo A1::DQ2 es largo y muestra una mayor deficiencia de recombinación (llamado desequilibrio de ligamiento).
La evolución de A1::DQ2 parece ser clave para su estructura. El haplotipo, de 4,7 millones de nucleótidos, existe en una población con otros haplotipos que, cuando se combinan, superan a A1::DQ2 en frecuencia. La genética de la recombinación en humanos sugiere que los haplotipos comunes de esta longitud, que incluyen el componente Cw7-B8, deberían estar en otros haplotipos, Ax-Cw7::DQ2, A1-B8-DRx-DQx o A1-B8-DR3-DQx (donde Ax no es A1, DRx no es DR3 o DQx no es DQ2). Para un haplotipo de esta longitud, el proceso es rápido: se pierde el 50% del haplotipo completo en 500 años. Y, sin embargo, el haplotipo se encuentra prácticamente intacto en personas que se establecieron fuera de Europa hace cientos de años.
A1::DQ2 se encuentra en Islandia, los pomor del norte de Rusia, los serbios de ascendencia eslava del norte, los vascos y las áreas de México donde los vascos se asentaron en mayor número. La gran abundancia de haplotipos en la región geográfica más aislada de Europa occidental, Irlanda, en los escandinavos y en Suiza sugiere que la baja abundancia en Francia y la Iberia latinizada es el resultado de desplazamientos que tuvieron lugar después del inicio del Neolítico . Esto implica una presencia fundadora en Europa que supera los 8000 años. El análisis de SNP del haplotipo sugiere un posible efecto fundador de 20.000 años dentro de Europa, aunque ahora son evidentes los conflictos en la interpretación de esta información. El último punto posible de un clima forzado por constricción fue el Younger Dryas hace 11.500 años calendario, por lo que el haplotipo ha adoptado varias formas del nombre, Haplotipo Ancestral Europeo, recientemente llamado Haplotipo Ancestral A1-B8 (AH8.1). Es uno de los cuatro haplotipos que parecen comunes a los europeos occidentales y otros asiáticos. Suponiendo que la frecuencia del haplotipo era del 50% en el Younger Dryas y disminuía un 50% cada 500 años, los haplotipos solo deberían estar presentes por debajo del 0,1% en cualquier población europea. Por lo tanto, supera la frecuencia esperada para un haplotipo fundador en casi 100 veces.
Más allá de las frecuentes interpretaciones de esta naturaleza, poco más se sabe sobre por qué el haplotipo no ha experimentado un equilibrio. El haplotipo parece ser resistente a la recombinación, también parece haber estado bajo selección positiva en relación con otros haplotipos en Europa, aunque actualmente los casos de enfermedad sugieren que la selección negativa basada en cereales está actuando. Una posible explicación proviene del estudio de los restos del período pre-neolítico. Dado que los alimentos seleccionan el haplotipo ahora, ¿podría la comida haberlo seleccionado positivamente también en el pasado? Durante el período temprano de asentamiento europeo, lo que queda de asentamientos costeros sugiere una alta ingesta calórica de alimentos de origen marino y, en particular, mariscos. El componente de carbono marino de la dieta de Europa occidental ha disminuido desde el Mesolítico hasta la actualidad, sin embargo, el haplotipo no ha experimentado un equilibrio, por lo tanto, la dieta por sí sola no puede explicar su resistencia a la recombinación.
De los haplotipos mencionados anteriormente, A24-Cw*0702::DQ2 o A1::B8-DR1-DQ5, ninguno parece ser ancestral de A1::DQ2. Un A1::DQ2 aparece en la India, sin embargo sus principales genes antigénicos se parecen superficialmente a los del A1-B8 europeo y parece ser un recombinante homoplásico de un ancestro común DR3-DQ2, de hace unos 70.000 años. [5] Los componentes del haplotipo se encuentran en Europa (los vascos tienen dos haplotipos principales de DR3-DQ2) y el A1-B8 de origen indio es de muy baja frecuencia. En Marruecos se encuentra el B8::DQ2, en el Sahara Occidental se encuentra el haplotipo A1-B8 y también se encuentra el DQ2.5 con alta frecuencia, pero no como un único haplotipo. En Kenia hay dos alelos HLA-A y B ligeramente variantes para un haplotipo A1-B8. Una posibilidad es que los pueblos de Asia central o Oriente Medio migraran a Iberia a medida que los pueblos de África cruzaban a Iberia desde el sur antes del Neolítico, se produjo una recombinación que dio lugar al haplotipo y los portadores se expandieron favorablemente a Europa antes del Holoceno. Otra posibilidad es que si se formó en África occidental, pero debido a que fue menos selectivo en el holoceno africano en relación con el clima/cultura del holoceno europeo, el haplotipo experimentó un equilibrio en el norte de África. Una hipótesis respaldada por frecuencias en Iberia y el norte de África sugiere que A1::DQ2 se formó a partir de A1::B8-DR7-DQ2 con una fuente portadora DR3. Una fuente posible es el HLA Cw *1701 : B *4201 : DRB1 *0302 (el haplotipo más común en los afroamericanos es un haplotipo extendido). Sin embargo, sería posible, requeriría la introducción de un alelo *0505 modificado. Además, la rama india/europea de DQ2.5 es mucho más antigua, por lo que parece que se necesitaron al menos dos pasos recombinantes importantes para formar el haplotipo, y después de su formación la evolución se desaceleró notablemente.
Existe una variante de A1←→B8 que se encuentra en la India. [5] Esta variante lleva el alelo diferente Cw*07 (Cw*0702 es un alelo muy antiguo que difiere de Cw*0701 de A1::DQ2). Lleva C4A, un alelo DRB3 diferente, así como otras muchas diferencias. Es probable que esta variante haya evolucionado a partir de A24 o A26-Cw*0702-B*0801-DR3-DQ2 que llegaron y evolucionaron de forma independiente en la India.
Los haplotipos grandes pueden considerarse como pasos entre loci adyacentes. Por ejemplo, A1-Cw*0701, Cw*0701-B8, B8 a DR3 y DR3-DQ2 son pasos. Cada paso es un haplotipo por derecho propio; sin embargo, cuanto más cerca estén dos loci, más tiempo tardará la recombinación en alterar el paso. Tanto Cw-B como DR-DQ están cerca uno del otro, A-Cw y B-DR están muy separados. Como resultado, los componentes de un haplotipo evolucionan a ritmos diferentes.
Los primeros estudios de familias en toda Europa reconocieron lo que la mayoría de las asociaciones HLA ya habían demostrado, que existe un vínculo heredado (genético) entre A1 y B1; esto se extendió al locus Cw7. [6]
Y aunque el nivel de enlace AB en general no estaba cerca del enlace Cw-B, el enlace entre A1-Cw7-B8 era razonablemente fuerte.
La región entre B8 y DR3, que incluye ambos genes, contiene una serie de genes de interés para el estudio de las enfermedades humanas. El más importante de ellos es el TNF (factor de necrosis tumoral), con tres loci en la región. Empezando por B8, seguido inmediatamente por MICA y MICB, que representan las cadenas A y B similares a MHC I. Estas dos moléculas funcionales de clase I se expresan en los interocitos intestinales y pueden tener interés en las enfermedades autoinmunes; son variables, pero los mutantes de MICA encontrados hasta ahora no parecen correlacionarse con las enfermedades autoinmunes del tracto gastrointestinal.
DR3-DQ2 es un factor conocido o altamente sospechoso en la mayoría de las enfermedades autoinmunes vinculadas al haplotipo A1::DQ2.
A1::DQ2 estuvo a la vanguardia de la ciencia de la histocompatibilidad; A1 fue el primer antígeno numérico HL-A1 identificado a fines de la década de 1960. HL-A8, el segundo serotipo B refinado que se descubrió, se convirtió en HLA-B8. Debido a la frecuencia del haplotipo, los homocigotos son comunes, aproximadamente el 0,6 % de la población, lo que lo hace útil para crear líneas celulares que se pueden usar para probar anticuerpos de serotipificación. Como resultado, HLA-A1 y B8 producen algunos de los mejores anticuerpos de serotipificación. Esto ayudó a la identificación adecuada de compatibilidades de trasplantes antes de la era de las pruebas genéticas por PCR.
Antes de la tipificación refinada de HLA-DQ y DR, la asociación con HLA-A1 y B8 se identificó para la enfermedad celíaca en 1973 y la dermatitis herpetiforme en 1976. [7] [8] Debido al haplotipo, se hizo posible identificar el riesgo genético aunque los genes causantes de la enfermedad, un haplotipo DQ2, estaban a 1,3 millones de nucleótidos de distancia .
Además del vínculo altamente estudiado entre DQ2.5 y la enfermedad celíaca, existen factores de riesgo adicionales en el haplotipo B8::DQ2 que aumentan el riesgo de dermatitis herpetiforme en la enfermedad celíaca. [9] Tampoco se puede excluir la participación de otros alelos del gen A1::DQ2 en la enfermedad celíaca. [3] Por ejemplo, MICA y MICB son genes mhc de clase 1 que se encuentran expresados en el epitelio del intestino.
En la diabetes tipo 1, tanto el DR3 como el DQ2 parecen desempeñar un papel. El DR3-DQ2.5 puede establecerse con otros genes como el TNF-305A (TNF2), que también puede aumentar el riesgo de enfermedad autoinmune tanto en la enfermedad celíaca como en la diabetes tipo 1. En los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), el HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0, que se asoció fuertemente con el LES (odds ratio [OR] 2,8, IC del 95% 1,7-4,5). Un artículo más reciente muestra que el gen del receptor 3 del trifosfato de inositol, que está a ~ 1 millón de pares de bases centromérico del DQ2.5, también puede estar asociado con la diabetes tipo 1. Además, la variante BAT1 y MICB es más común en la diabetes tipo 1 cuando B8 está ausente pero DR3 está presente [10]. Estos estudios sugieren que múltiples factores en B8::DQ2 que poseen otros haplotipos también confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 tiene un riesgo asociado con el virus coxsackie 4B , existe un potencial de participación de los loci de clase I, particularmente aquellos expresados en el tracto gastrointestinal.
En 1975, la asociación con "HL-A1,8" (nombre actual: HLA A1-B8) se confirmó mediante la tipificación serológica de células de pacientes miasténicos. [11] Sin embargo, en una muestra más grande, la asociación de riesgo se encontró más cerca de "HL-A8" (nombre actual: HLA-B8). [12] Esta asociación luego migró a la región "B8-DRw3" (actual: B8-DR3). [13] Hay dos haplotipos DR3 principales en Europa, A1::DQ2 y A30-B18-DR3-DQ2. La vinculación con la enfermedad podría atribuirse más firmemente a la porción B8::DQ2 de A1::DQ2 en relación con A30-B18::DQ2, lo que indica cierta participación de otros alelos del gen B8-DR3 en la enfermedad. [14] La asociación de la región B8::DQ2 se observa principalmente en mujeres con hiperplasia tímica relativa a la edad . Más tarde, se descubrió que el nivel de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina en la enfermedad se correlacionaba con B8::DR3. [15] Más tarde, se descubrió que tanto DQ2.5 como DQ2.2 (un haplotipo DQ de DR7-DQ2) se asociaban positivamente con la enfermedad. [16] Sigue habiendo controversia sobre si DR3 o DQ2 confieren susceptibilidad primaria a la miastenia gravis. En algunos estudios, no se ha observado asociación con ninguno de ellos. Para segregar los grupos de enfermedad, se ha intentado definir aún más la población según el inicio más temprano (presumiblemente la mayor susceptibilidad) y las mujeres. En estos estudios, el vínculo con B8 fue mayor que con DR3, de modo que la susceptibilidad pasa de los loci de clase II a los de clase III o clase I. [3] La asociación con la clase I sería inusual ya que la producción de autoanticuerpos mediada por T-helpers es característica de la enfermedad, mientras que la citotoxicidad mediada por clase I no lo es. MICA y MICB se expresan en el intestino. Hay muchos genes que se encuentran a ambos lados de HLA-B, el TNF alfa está sobreexpresado. Más cerca de DR3, C4A es nulo en el haplotipo B8-DR3.
En 1972, se descubrió un vínculo entre "HLA A1,8" (actual: HLA A1-B8) y la hepatitis crónica activa, posteriormente B8, mejor asociada con la hepatitis autoinmune . [17] [18] Con el descubrimiento de DR3, el vínculo se extendió a DR3 y posteriormente a DQ2-DP4. [19] [20] Mientras que HLA A *0101 , Cw *0701 y DPB1 *0402 están vinculados con la enfermedad, la asociación más fuerte se ubica entre B8 y DR3-DQ2, o la subregión B8::DQ2. [21] [22] [23] Otros genes en la región, C4A -null y TNF pueden estar asociados con la hepatitis autoinmune. [24] [25]
Se encontró que la aparición de anticuerpos antinucleares en la hepatitis autoinmune se correlacionaba con A1-B8-DR3. [26] Uno de los problemas con la hepatitis autoinmune es que hay un mayor riesgo en la enfermedad celíaca. [27] La cirrosis biliar primaria que a menudo sigue a la hepatitis activa crónica está relacionada con el gen "DRw3", DR3. [28] La enfermedad celíaca a menudo aumenta en la hepatitis autoinmune y viceversa. Estudios recientes indican una asociación más insidiosa entre la sensibilidad al gluten y la hepatitis autoinmune. En un estudio, el 65% de los pacientes con hepatitis autoinmune en etapa terminal tenían HLA-DQ asociado a celiaquía (DQ2, DQ8), de estos, la mitad tenía anticuerpos anti-transglutaminasa , pero pocos tenían anticuerpos endomisiales. [29] Esto podría indicar una asociación con enteropatía subclínica o, alternativamente, el resultado de una infección viral crónica que se sabe que también eleva los anticuerpos anti-transglutaminasa. Un estudio alemán descubrió que el riesgo estaba más asociado con B8 que con DQ2; estos resultados contradictorios indican que existen al menos dos asociaciones de riesgo en la región B8::DQ2. [30]
Al igual que estos otros estudios, un vínculo entre "HL-A1,8" eventualmente conduce a una susceptibilidad cercana al locus DR-DQ; la sarcoidosis parece vincularse con HLA-DR3-DQ2.
Se encontró que el "fenotipo HL-A1,8" estaba asociado con lupus eritematoso sistémico (LES) grave (afectación renal y del sistema nervioso central) en pacientes caucásicos. [31] El análisis de haplotipos de dos puntos entre TNFB (alelo B*01) y HLA muestra que el alelo está en desequilibrio de ligamiento con HLA-A1, Cw7, B8, C4A(Null), DR3, DQ2.5. [32] El haplotipo completo, A1-Cw7-B8-TNFB*1-C4A(Null)-DR3-DQ2, aumenta en los pacientes y no se puede distinguir la susceptibilidad genética al LES. [33] El ligamiento no se pudo extender al locus HLA-DPB1. [34] Fuera de Europa, los loci DRB1*0301 y DR3-DQ2 se han vinculado a la enfermedad independientemente del haplotipo A1::DQ2. [35] Se ha descubierto que DR3 se correlaciona con los anticuerpos anti-Ro/La en el LES. [36]
Se ha observado HLA-DR3 de forma constante en frecuencias altas en la miositis por cuerpos de inclusión en caucásicos. [37] Se encontró que DR3 también se correlacionaba con la presencia de anticuerpos Jo-1. [38] Los estudios de miositis por cuerpos de inclusión esporádica indican asociación con el haplotipo A1:DQ2. [39] Estudios más recientes indican que el riesgo radica únicamente en la región B8-DR3, que incluye 3 genes de clase I, la región del gen de clase III y 2 genes de clase II. [40] Una investigación publicada en octubre de 2015 por el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental comparó 1.710 casos de miositis de inicio en la edad adulta o juvenil con 4.724 sujetos de control. Encontraron que múltiples genes que componen AH8.1 definen el riesgo genético para todos los tipos de miositis. [41]