HLA DR3-DQ2 es un serotipo doble que reconoce específicamente células de individuos que portan un haplotipo multigénico HLA DR , DQ . Ciertos genes HLA DR y DQ tienen participación conocida en enfermedades autoinmunes. DR3 - DQ2 , un haplotipo multigénico, se destaca en prominencia porque es un factor en varias enfermedades importantes, a saber, la enfermedad celíaca y la diabetes juvenil . En la enfermedad celíaca, el haplotipo DR3-DQ2 está asociado con el mayor riesgo de enfermedad en familiares de primer grado, el mayor riesgo lo confieren los homocigotos y semihomocigotos DQA1*0501:DQB1*0201 de DQ2, y representa la abrumadora mayoría del riesgo. HLA DR3-DQ2 codifica la isoforma DQ2.5cis de HLA-DQ , esta isoforma se describe con frecuencia como 'la isoforma DQ2', pero en realidad hay dos isoformas DQ2 principales. Sin embargo, la isoforma DQ2.5 se asocia mucho más frecuentemente con enfermedades autoinmunes y, como resultado, la contribución de DQ2.2 a menudo se ignora.
La frecuencia de ambas enfermedades cambia en función del entorno (dieta) y de la frecuencia del DR3-DQ2. En el caso de la enfermedad celíaca, el riesgo aumenta con el consumo de Triticeae glutens , y esto también aumenta el riesgo de diabetes juvenil, mientras que otros cereales también parecen desempeñar un papel. Más importante aún, el riesgo de enfermedad es mayor en homocigotos y los aumentos lineales del haplotipo dan como resultado aumentos de varias veces en el riesgo de enfermedad. Este aumento del riesgo es más prominente en un cáncer poco común, el linfoma de células T asociado a enteropatía . HLA-DR3-DQ2 se encuentra en el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2 en los europeos del norte (incluida la Ilse británica, Irlanda e Islandia).
Vinculación genética
El HLA DR3-DQ2 es la representación serotípica de un
haplotipo ciscromosómico HLA-DRB1 : DQA1 : DQB1 en el gen 6p 21.3 humano en una región conocida como complejo HLA . El haplotipo DR3-DQ2 es notable debido al fuerte vínculo entre genes que se extiende a las regiones HLA-A , -B y -C del complejo génico HLA en el norte y noroeste de Europa. El haplotipo vinculado es HLA A1-B8-DR3-DQ2 (AH8.1 en la literatura más reciente).
Debido a su fuerte desequilibrio de ligamiento, cada uno de los genes en el haplotipo son marcadores de la probable presencia de genes adyacentes. Sin embargo, la serotipificación no reconoce genes, sino grupos de productos génicos. Por ejemplo, DQ2 reconoce tanto DQB1*0201, DQB1*0202, DQB1*0203. DQB1*0202 no está genéticamente ligado a DQA1*0501 y su isoforma cis-haplotipo rara vez media la enfermedad celíaca o la diabetes tipo 1. Para la identificación serotípica de la isoforma DQ2.5cis se requieren los serotipos DR3 (o HLA-DR17 o HLA-DR18 ) y DQ2.
Un ejemplo de fenotipos que pueden mediar la EC y la DT1, los serotipos DR3-DQ2/X y los serotipos DR5-DQ7/DR7-DQ2 pueden mediar la enfermedad celíaca con igual eficiencia, pero el DR5-DQ7/DR7-DQ2 no puede mediar la DT1 con tanto éxito como el DR4-DQ8 o el DR3-DQ2 (X no es DR3-DQ2 o DR7-DQ2).
Distribución
El HLA DR3-DQ2 no se propaga de manera uniforme entre los seres humanos. Tiene una frecuencia sustancialmente mayor en el mundo occidental, excepto entre los indígenas nativos americanos (ver tablas). Está prácticamente ausente en algunas poblaciones asiáticas. Su distribución mundial actual sugiere que se propagó desde África con una ola que se extendió más tarde en la evolución humana y que llegó a Asia central más recientemente. Existe la posibilidad de que se propagara con las culturas agrarias que migraron desde África. [Tenga en cuenta que algunas pruebas de población DR3 o DQA1:DQB1, el serotipo DR3-DQ2 es generalmente sinónimo en frecuencia de DQ2.5]
Frecuencias en África
El DR3-DQ2 probablemente se originó en África central u occidental. El haplotipo DQ2.5cis es el segundo haplotipo de mayor frecuencia en los Aka (norte del Congo) y varios otros grupos circundantes; está virtualmente ausente en los !Kung. [7] El DQ2.5 se extendió principalmente al noroeste y parece haberse extendido tarde en la propagación global de los humanos anatómicamente modernos. Los !Kung y los austronesios [9] son poblaciones marcadoras razonables que se extendieron más temprano (hacia el este) fuera de África y las que se extendieron rápidamente, ya que los ancestros de los !Kung parecen haber venido de África oriental y comparten muchos tipos Cw_B en común con los austronesios y los euroasiáticos del norte. El DQ2.5 tiene frecuencias bajas en ambas poblaciones y no se extendió a Japón o al Nuevo Mundo en tiempos precolombinos. Existe la posibilidad de que se haya extendido a Arabia, pero a través de la expansión gradual de pequeños grupos se perdió del repertorio genético DQ.
El DQ2.5 parece derivar del DQ2.2 por recombinación genética. Se puede encontrar un haplotipo DQA1*0501:DQB1*0202 en África, lo que sugiere que el DQB1*0201 evolucionó a partir del DQB1*0202. Las regiones de África donde el DQ2.5 se encuentra en sus frecuencias más altas indican fuentes potenciales para los haplotipos de Europa occidental (por ejemplo, bedoin), pero también indican una dispersión reciente que dificulta la interpretación precisa de la evolución. Otra evidencia de un origen/expansión en África occidental se ve con el origen probable del DQA1*0501 a partir del DQA1*0505, que se encuentra en frecuencias relativamente altas en África central-occidental.
Frecuencias en Europa
Para identificar las frecuencias de DR3-DQ2, son útiles los estudios de las frecuencias de DR3 y DQ8, cuando las frecuencias de DQ2.5 no están claras. DQ8 es útil debido al fuerte desequilibrio de ligamiento (LD) del haplotipo "super B8". La información genética poco clara ha surgido debido a suposiciones de genotipado falsas en estudios más antiguos. DQB1*0201 puede estar disponible, pero la mayoría de las veces se da incorrectamente (DQB1*0201 = DQB1*0201 + DQB1*0202 + DQB1*0203). DQA1*0501 a menudo se da incorrectamente (DQB1*0501 = DQB1*0501 + DQB1*0505). Estos errores de tipificación no se reconocieron completamente hasta el año 2000. [35] Las frecuencias B8 son menos útiles en el sur y el este de Europa, y no hay ningún alelo B que esté en fuerte LD con DR3-DQ2. Por lo tanto, a medida que uno se desplaza hacia el este y el sur, B8 es menos predictivo y se debe confiar en DRB1*03 y DQB1*0201 (si también se proporciona DQB1*0202).
El DR3-DQ2 europeo proviene ancestralmente de África, probablemente del sudoeste de Europa o del Levante (donde el DQ2.5 puede haber sufrido una selección negativa, celíaca, durante el Holoceno). Desde el último máximo glacial parece haber dos fuentes de DR3-DQ2. La primera, que se propaga por "super b8", proviene de Iberia y se extiende a gran parte de Europa occidental y central. La segunda, que se propaga por A30-B18-DR3-DQ2 , proviene de África y se extiende a Cerdeña, Iberia, Francia e Italia.
Antinodo en Europa occidental . DR3-DQ2 fue probablemente el haplotipo HLA predominante en Europa occidental y central del Holoceno temprano; los estudios arqueológicos de Francia, en particular de la región de la cuenca de París, indican un cambio cultural que se produce como resultado de la revolución neolítica. En esta región de Francia, DR3-DQ2 asociado específicamente con super-B8 forma un antinodo de frecuencias, mientras que los tipos HLA más comunes en Italia, Grecia y Oriente Medio son más comunes dentro de esta región de Francia. Otros haplotipos indican que esta introgresión fue significativa en las principales regiones de cultivo de trigo de Europa.
Nodos Múltiples . Debido a la ubicación central del antinodo, el centro de expansión de DR3-DQ2 con la recolonización de Europa occidental después del último máximo glacial ha sido oscurecido. Sin embargo, la frecuencia sigue siendo alta dentro del Vasco del NE de España, incluyendo algún haplotipo Super-B8. La frecuencia más alta de este nodo está en Irlanda Occidental. A pesar de su alta frecuencia, Irlanda no es probablemente la fuente del haplotipo en Europa, sino una región que ha sido menos perturbada por la selección negativa del cultivo del trigo y las migraciones. Gran parte de Irlanda estaba cubierta de hielo glacial en el paleolítico tardío y pocos recursos explotables. La colonización comenzó hace unos 10500 años, mientras que la neolitización comenzó hace unos 6500 años y estaba dominada por el cultivo de ganado con algo de trigo y un cultivo menor de cebada. La paleontología de Europa durante el último máximo glacial sugiere que los lugares de origen más probables son el NE de Iberia, el sur de Francia y la nueva evidencia de núcleos de hielo sugiere que la expansión final hacia el norte probablemente ocurrió después del Dryas Reciente .
Frecuencias en Asia
Según las frecuencias en Asia central y oriental, DR3_DQ2 parece haberse extendido hacia el este recientemente. De particular interés para la comparación entre África occidental y Asia central, no solo el DQ3-DQ2.5 está elevado en ambos lugares, sino que también se encuentra un haplotipo HLA AB vinculado, A33-B58, [7] en los africanos occidentales y tanto los alelos A33 como B58 muestran una mayor diversidad alélica y haplotípica en África occidental. Esta similitud sería notable si este haplotipo viniera con las migraciones de hace 50.000 a 130.000 años, ya que se esperan migraciones de largo alcance y de equilibrio considerables durante este período de tiempo. Irónicamente, no hay una ruta convincente de viaje entre África occidental y Asia central sugerida por las frecuencias genéticas en los pueblos entre los dos. Esta hipótesis de migración reciente está respaldada por el HLA-A36 , que muestra una distribución bimodal africana y de Asia central similar. Una población que podría haber estado relacionada con esta migración son los no caucásicos del norte de África.
El DR3-DQ2 es notablemente más alto en Mongolia occidental, Kazajstán y China occidental. Un haplotipo oriental es "A33-B58" y tiene cierta distribución puntual en Europa occidental en niveles relativamente bajos, y también está en desequilibrio extremo donde se encuentra, en otros lugares. En Tailandia es elevado, particularmente entre los chinos tailandeses, pero en el sur y la mayor parte de Indonesia su frecuencia es cero. Los niveles elevados de DR3-DQ2 en los muong sugieren una propagación similar de norte a sur.
La presencia de DR3-DQ2 en los coreanos y su ausencia en los japoneses sugieren una propagación reciente en la costa occidental del Pacífico de Asia. Según el HLA, el cromosoma Y o el ADN mitocondrial, los japoneses tienen entre un 60 y un 85 % de origen coreano posterior al período Jōmon, y el nivel de DR3-DQ2 en los japoneses es aproximadamente 1/10 del de los coreanos, lo que sugiere que el DR3-DQ2 no se propagó en los Yayoi y que se propagó recientemente con la propagación de los mongoles en Asia oriental, es poco común tanto en el este como en el sur de China (excepto en regiones con fuertes migraciones históricas de chinos), es poco común en los austronesios indígenas y en grupos indígenas americanos aislados.
La importancia de las estimaciones
En la actualidad, al evaluar enfermedades como la celiaquía, a menudo no es posible realizar un diagnóstico definitivo y se recurre a consideraciones estadísticas. El conocimiento de las frecuencias en las poblaciones, en particular entre los antepasados de los inmigrantes, puede ayudar al paciente y al médico a conocer los riesgos potenciales. [53] Por ejemplo, una publicación afirma que las regiones occidentales de Irlanda tienen la tasa de celiaquía más alta del mundo. [54] Si se traza la frecuencia de DQ2.5 desde cualquier parte de Europa occidental hasta Irlanda, se ve que el gradiente de frecuencia avanza hacia el norte y el oeste de Irlanda; por lo tanto, no es inesperado que haya una alta tasa de celiaquía en Irlanda occidental. Las personas con muchos antepasados comunes de Irlanda comparten riesgos similares de enfermedad.
En el caso de la diabetes juvenil, es necesaria una distinción clara entre DR3-DQ2 y DR7-DQ2, ya que tanto DR3 como DQ2 implican riesgo de padecer la enfermedad. Además, los individuos con DR3-DQ2/DR4-DQ8 que tienen diabetes tipo 1 (de aparición tardía) suelen confundirse con los que tienen diabetes tipo 2.
Enfermedades asociadas
El DR3-DQ2 se asocia probablemente con la mayor frecuencia de aparición de enfermedades autoinmunes en relación con cualquier otro haplotipo. El locus DQA1*0501:DQB1*0201 (DQ2.5) confiere susceptibilidad a la enteropatía sensible al gluten (ESG) y a la diabetes tipo 1 , pero también se ha relacionado con otras enfermedades autoinmunes más raras, como la miastenia gravis .
Diabetes tipo 1
En la diabetes tipo 1, tanto DR3 como DQ2 parecen desempeñar un papel.
- El DR3-DQ2.5 puede vincularse a otros genes como el TNF-305A (TNF2), que también puede aumentar el riesgo de enfermedad autoinmune tanto en la enfermedad celíaca como en la diabetes tipo 1. En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), el HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0 se asoció fuertemente con el LES ( odds ratio [OR] 2,8; IC del 95 % 1,7-4,5). [55]
- Un artículo más reciente muestra que el gen del receptor 3 de trifosfato de inositol, que está a aproximadamente 1 millón de pares de bases de DQ2.5, también está asociado con la diabetes tipo 1. [56]
Sarcoidosis
Hace más de 30 años que se conoce la relación entre el HLA y la sarcoidosis . [57] Sin embargo, la asociación es débil y no ha sido reproducible en todos los estudios. Un haplotipo común definido serológicamente en los europeos es el HLA A1-B8-DR3-DQ2 .5 (ver arriba). En la sarcoidosis no persistente, se encontró que este haplotipo aumentaba en la sarcoidosis, y un estudio posterior eliminó el riesgo contribuido por el A1-Cw7-B8, lo que indica que el haplotipo DR3-DQ2 contiene riesgo de enfermedad (OR = 11,8) [58]
Enlace extendido
- DQ2.5 también está vinculado al fenotipo sin IgA, que puede o no aumentar la susceptibilidad a las enfermedades. [59] [60] Esto impone un problema para comprender la autoinmunidad en DQ2.5, ya que muchos genes vinculados a enfermedades con contribuciones parciales tienen cierto grado de desequilibrio con los loci de DQ2.5 y, por lo tanto, DQ2.5 enmascara la asociación genética a través de su asociación positiva con muchas enfermedades.
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Enlaces externos
Enfermedad celíaca
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- La Fundación para la Enfermedad Celíaca Archivado el 23 de octubre de 2006 en Wayback Machine . (EE. UU.)
- Centro Nacional de Información sobre Enfermedades Digestivas: página sobre la enfermedad celíaca
- Fundación Nacional para la Concienciación sobre la Enfermedad Celíaca (EE. UU.)
- Centro de Investigación sobre la Celiaquía de la Universidad de Maryland
Diabetes tipo 1