La alteración en la esquizofrenia 1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DISC1 . [5] En coordinación con una amplia gama de socios que interactúan, se ha demostrado que DISC1 participa en la regulación de la proliferación , diferenciación , migración , crecimiento de axones y dendritas neuronales, transporte mitocondrial, fisión y/o fusión , y transición de célula a célula. adhesión celular. Varios estudios han demostrado que la expresión no regulada o la estructura proteica alterada de DISC1 pueden predisponer a los individuos al desarrollo de esquizofrenia , depresión clínica , trastorno bipolar y otras afecciones psiquiátricas. Las funciones celulares que se ven alteradas por las permutaciones en DISC1, que conducen al desarrollo de estos trastornos, aún no se han definido claramente y son objeto de investigaciones en curso. Aunque estudios genéticos recientes de grandes cohortes de esquizofrenia no han logrado implicar a DISC1 como un gen de riesgo a nivel genético, [6] el conjunto de genes del interactoma DISC1 se asoció con la esquizofrenia, lo que muestra evidencia de estudios de asociación de todo el genoma sobre el papel de DISC1 y Socios que interactúan en la susceptibilidad a la esquizofrenia. [7]
En 1970, investigadores de la Universidad de Edimburgo que realizaron una investigación citogenética en un grupo de delincuentes juveniles en Escocia encontraron una translocación anormal en el cromosoma 1 de uno de los niños, que también presentaba características de un trastorno psicológico afectivo. [8] Después de esta observación inicial, se estudió la familia del niño y se encontró que 34 de 77 miembros de la familia presentaban la misma translocación. Según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (cuarta edición) (o DSM-IV ), dieciséis de los 34 individuos identificados con la mutación genética fueron diagnosticados con problemas psiquiátricos. Por el contrario, se identificó que cinco de los 43 miembros de la familia no afectados tenían indisposiciones psicológicas. Las enfermedades psiquiátricas observadas en la familia iban desde esquizofrenia y depresión mayor hasta trastorno bipolar y trastorno de conducta adolescente (que padecía el sujeto de investigación original). [9] Después de estudiar esta gran familia escocesa durante cuatro generaciones, en 2000, este gen recibió el nombre de "DISC1". El nombre deriva de la naturaleza molecular de la mutación: la translocación altera directamente el gen. [5]
La implicación de la genética en las enfermedades psiquiátricas no es exclusiva de la esquizofrenia, aunque se ha calculado que la heredabilidad de la esquizofrenia llega al 80%. [10] La investigación continua de la familia tras el descubrimiento de la translocación produjo un análisis estadístico de la probabilidad de observar la ocurrencia simultánea, o coherencia, de condiciones psicológicas y la translocación. Este concepto se midió cuantitativamente utilizando el LOD , o logaritmo del valor de las probabilidades. [11] Cuanto mayor sea el valor LOD, más fuerte se cree que es la correlación entre la presencia de la translocación y determinadas enfermedades. Se encontró que el LOD para la translocación del cromosoma 1 y la identificación de esquizofrenia sola en la familia escocesa era 3,6. [11] Se encontró que el valor LOD de la translocación y un número más amplio de diagnósticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno afectivo bipolar y depresión mayor recurrente) era 7,1. [11]
Además de los grandes estudios familiares en los que se examinan los pedigríes de varios miembros de la familia, los estudios de gemelos también han sido una fuente de apoyo para los investigadores en la investigación de DISC1. [10] En un metanálisis de estudios de gemelos, se encontró que doce de catorce respaldaban el hecho de que, desde una perspectiva genética, la esquizofrenia es un rasgo complejo que depende de factores tanto genéticos como ambientales. [10] Estos hallazgos han alentado a los investigadores a continuar con el análisis macro de los trastornos que afectan a los individuos con la mutación, así como a explorar el nivel micro.
El gen DISC1 está situado en el cromosoma 1q 42.1 y se superpone con el marco de lectura abierto DISC2 . Se han identificado múltiples isoformas de DISC1 a nivel de ARN , incluida una variante de empalme del transgén TSNAX -DISC1, y a nivel de proteína. [12] De los isómeros de ARN aislados, se ha confirmado que 4 están traducidos, a saber, forma larga (L), isoforma variante larga (Lv), isoforma pequeña (S) e isoforma especialmente pequeña (Es). El DISC1 humano se transcribe como dos variantes de empalme principales, la forma L y la isoforma Lv. Las transcripciones de L y Lv utilizan sitios de empalme distal y proximal, respectivamente, dentro del exón 11. Las isoformas de las proteínas L y Lv difieren en sólo 22 aminoácidos dentro del extremo C-terminal. [13]
Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas, que codifican diferentes isoformas. [14]
Se han identificado homólogos de DISC1 en todas las principales familias de vertebrados, incluido el chimpancé común , el mono rhesus , el ratón doméstico , la rata parda , el pez cebra , el pez globo , el ganado vacuno y los perros ; Además, se han descrito homólogos para filos de invertebrados y plantas. [15] [16]
Se predice que la proteína codificada por este gen contiene un dominio C-terminal rico en motivos en espiral y un dominio globular N-terminal . [15] El extremo N-terminal contiene dos supuestas señales de localización nuclear y un motivo rico en serina-fenilalanina de significado desconocido. El extremo C terminal contiene múltiples regiones con potencial de formación de espirales y dos cremalleras de leucina que pueden mediar en las interacciones proteína-proteína .
La proteína se localiza en el núcleo , centrosoma , citoplasma , mitocondrias , axones y sinapsis . Las mitocondrias son el sitio predominante de expresión endógena de DISC1, con al menos dos isoformas ocupando ubicaciones mitocondriales internas. No existen homólogos funcionales conocidos para esta proteína en humanos, aunque tiene una amplia homología con las proteínas de andamio. La función de la proteína DISC1 parece ser muy diversa y su papel funcional en los procesos celulares depende del dominio celular en el que se encuentra. La presencia o ausencia de ciertos dominios de interacción de proteínas o motivos de direccionamiento pueden conferir funciones específicas e influir en el direccionamiento subcelular, por lo tanto Es probable que el empalme alternativo codetermina tanto la función como la ubicación intracelular de DISC1. [13]
Muchos estudios han proporcionado información sobre la función normal de la proteína DISC1, aunque aún queda mucho por definir claramente. DISC1 participa funcionalmente en varios procesos que regulan el desarrollo neuronal y la maduración cerebral, como la proliferación, diferenciación, migración, señalización de AMPc , modulación citoesquelética y regulación traslacional a través de diversas vías de señalización. [17] Gran parte de lo que se entiende sobre la función normal de DISC1 se ha descubierto a través de estudios con peces cebra y ratones como organismos modelo . En el pez cebra, DISC1 es esencial para el desarrollo del prosencéfalo y la señalización de GSK3 / β-catenina , mientras que en ratones la vía DISC1-GSK3 regula la proliferación de células progenitoras neurales en la corteza y el giro dentado del adulto . Estos datos sugieren una interacción directa DISC1 GSK3/β-catenina. [18]
DISC1 funciona a través de una rica red de interacción proteína-proteína, denominada "interactoma DISC1" por los investigadores. [18] Entre sus compañeros de interacción conocidos se encuentran 14-3-3ε, LIS1 y la enzima PDE4B . [19] DISC1 puede desempeñar un papel importante en la neuroplasticidad a través de interacciones con moléculas del citoesqueleto y centrosoma, como NUDEL y LIS1. La proteína también permite la actividad de la dineína , una proteína de microtúbulos. El control del transporte de microtúbulos está implicado en la migración neuronal, el crecimiento de neuritas y la formación de axones. [20]
DISC1 se expresa altamente durante períodos críticos del desarrollo del cerebro, particularmente en las zonas ventriculares y subventriculares embrionarias de la corteza, donde se encuentran las células progenitoras neurales. Esta localización sugiere que DISC1 es un regulador importante de la neurogénesis embrionaria y adulta, y puede regular la proliferación y/o diferenciación. Los niveles de proteína en las células progenitoras neurales en ciclo afectan si se diferencian en neuronas o permanecen como progenitoras. [18] El perfil de expresión es más alto en el hipocampo durante el desarrollo y permanece altamente expresado en la circunvolución dentada y el bulbo olfatorio del adulto , regiones donde está presente la neurogénesis adulta. [20] También se ha demostrado que DISC1 regula el ritmo de la integración neuronal en el cerebro y guía el posicionamiento de nuevas neuronas. [20]
Debido a la localización de la proteína que se encuentra en la sinapsis, es probable que DISC1 también desempeñe un papel clave en la densidad postsináptica ; sin embargo, este nuevo papel aún no se comprende completamente. [18]
La proteína DISC1 no tiene actividad enzimática conocida; más bien ejerce su efecto sobre múltiples proteínas a través de interacciones para modular sus estados funcionales y actividades biológicas en el tiempo y el espacio. [21] Estos incluyen:
Se ha demostrado que DISC1 se autoasocia y forma dímeros , multímeros y oligómeros . La capacidad de DISC1 para formar complejos consigo mismo puede ser importante para regular su afinidad por socios que interactúan como NDEL1 . En muestras de cerebro post mortem de pacientes con esquizofrenia hay un aumento en los agregados de oligómero DISC1 insoluble, lo que indica un vínculo común con otros trastornos neurológicos caracterizados por la agregación de proteínas, a saber, la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . [22] [23]
ATF4 y ATF5 son miembros de la familia CREB del factor de transcripción activador de cremallera de leucina . Se sabe que se unen y regulan la función de los receptores GABA B en las sinapsis y participan en la transducción de señales desde la membrana celular al núcleo. Ambas proteínas interactúan con los receptores DISC1 y GABA B a través de su segundo dominio de cremallera de leucina C-terminal, por lo que DISC1 es capaz de regular la función del receptor GABA B a través de su interacción con ATF4/ATF5. [21] [24]
DISC1 participa en el crecimiento de neuritas a través de su interacción con la proteína de fasciculación y alargamiento ζ-1 ( FEZ1 ). FEZ1 es un homólogo de mamífero de la proteína UNC-76 de C. elegans implicada en el crecimiento axonal y la fasciculación. La región C-terminal de FEZ1 (aa 247–392) es necesaria para la interacción con DISC1. Una región DISC1 (aa 446–633), que contiene dos tramos con potencial de formación de espirales, es fundamental para su interacción con FEZ1. [25] La interacción DISC1-FEZ1 aumenta durante la neurodiferenciación, y la expresión del dominio de unión a FEZ1 de DISC1 tiene un efecto negativo dominante sobre el crecimiento de neuritas, lo que implica la cooperación de DISC1 y FEZ1 en este proceso. [21]
La proteína DISC1 desempeña un papel en el proceso de regulación de la forma y función de la columna a través de sus interacciones con kalirin-7 (kal-7). Kal-7 es un regulador de la morfología de la columna y la plasticidad sináptica en asociación con la actividad neuronal. La regulación de la formación de la columna vertebral dependiente de Kal-7 se produce a través de su actividad como factor de intercambio GDP/GTP para Rac1 . La activación de rac1 por kal-7 conduce a un aumento del tamaño de la columna y de la fuerza sináptica mediante la regulación del citoesqueleto de actina por rac1. DISC1 puede unirse a kal-7, limitando su acceso a rac1 y, a su vez, regular la formación de la columna. La activación de los receptores NMDA provoca la disociación de DISC1 y kal-7, dejando a kal-7 disponible para activar rac1. [18] [21]
DISC1 muestra una fuerte interacción con la proteína MAP1A asociada a microtúbulos que controla la polimerización y estabilización de las redes de microtúbulos en las neuronas y, por lo tanto, influye en la forma celular y el transporte intracelular de vesículas y orgánulos . MAP1A se une al extremo N extremo (aa 293–696) de DISC1, y el extremo amino de DISC1 se une a la subunidad LC2 de MAP1A. La subunidad LC2 de MAP1A contiene un dominio de unión a actina y es necesaria y suficiente para la unión y polimerización de microtúbulos , por lo tanto DISC1 es capaz de regular la capacidad de MAP1A para polimerizar y estabilizar microtúbulos y transportar proteínas a su correcta localización en la arquitectura sináptica. [24]
DISC1 se localiza en el centrosoma, el principal centro organizador de microtúbulos de la célula, a través de la interacción con el homólogo del gen de distribución nuclear 1 ( NDEL1 , también llamado NUDEL), donde forma parte de un complejo proteico implicado en los procesos citoesqueléticos de migración neuronal. incluyendo nucleocinesis y crecimiento de neuritas. También se sabe que NUDEL desempeña un papel en la regeneración de axones y tiene una función adicional modulada por DISC1 como cisteína endopeptidasa . La localización de NUDEL en los axones depende de la expresión de DISC1. [21] NUDEL se une a un dominio de 100 aminoácidos de DISC1 (aa 598–697) que contiene un dominio en espiral y una cremallera de leucina. El dominio de aminoácidos de NUDEL que se une a DISC1 son los 100 aminoácidos carboxilo terminales de la proteína (aa 241–345), que contiene un sitio de unión de dineína citoplasmática . [24]
La proteína Material pericentriolar 1 (PCM1), que está asociada con el desarrollo de los cilios en el SNC, interactúa directamente con las proteínas Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) y calmodulina 1 (CALM1). Kamiya et al. han demostrado que PCM1, DISC1 y BBS4 pueden alterar la organización neuronal en el ratón cuando su expresión está regulada negativamente. [26] Los marcadores en el gen del material pericentriolar 1 (PCM1) han mostrado una asociación genética con la esquizofrenia en varios estudios de casos y controles de esquizofrenia. [27] [28] La resecuenciación del ADN genómico de voluntarios de investigación que habían heredado haplotipos asociados con la esquizofrenia mostró una mutación de sentido erróneo de treonina e isoleucina en el exón 24 que puede cambiar la estructura y función de PCM1 (rs370429). [29] Esta mutación se encontró sólo como heterocigoto en noventa y ocho sujetos de investigación con esquizofrenia y controles de una muestra total de 2246 sujetos de investigación de casos y controles. Entre los noventa y ocho portadores de rs370429, sesenta y siete padecían esquizofrenia. Los mismos alelos y haplotipos se asociaron con la esquizofrenia tanto en las muestras de Londres como en las de Aberdeen. Otro posible cambio etiológico del par de bases en PCM1 fue rs445422, que alteró la señal del sitio de empalme. Se demostró que otra mutación, rs208747, mediante ensayos de cambio de movilidad electroforética crea o destruye un sitio de factor de transcripción promotor. También se encontraron cinco cambios no sinónimos más en los exones. Dado el número y la identidad de los haplotipos asociados con la esquizofrenia, deben existir más cambios etiológicos en los pares de bases dentro y alrededor del gen PCM1. [29] Los hallazgos en relación con PCM1 respaldan el papel de DISC1 como también un locus de susceptibilidad para la esquizofrenia.
Otras interacciones incluyen: ACTN2 , [24] CEP63 , [24] EIF3A , [24] RANBP9 , [24] y SPTBN4 . [24]
Las aberraciones de DISC1 se consideran un factor de riesgo generalizado en las principales enfermedades psiquiátricas y también se han relacionado con déficits de memoria y patrones anormales de actividad cerebral. [17] [30] La translocación de DISC1 aumenta el riesgo de desarrollar esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión mayor aproximadamente 50 veces en comparación con la población general. [18] Los esfuerzos para modelar la biología de la enfermedad DISC1 en ratones transgénicos, Drosophila y pez cebra han proporcionado implicaciones de enfermedades psiquiátricas relacionadas con las mutaciones de DISC1. [18] Sin embargo, ninguna variante específica se asocia consistentemente con el desarrollo de trastornos mentales, lo que indica heterogeneidad alélica en la enfermedad psiquiátrica. El impacto de las variantes del gen DISC1 en la expresión y la función de las proteínas aún no está claramente definido y las variantes asociadas no son necesariamente causales. [31]
La esquizofrenia afecta al 1% de la población general y es altamente hereditaria, lo que proporciona una indicación de una base genética. [20] DISC1 se ha asociado con anomalías neurológicas como delirios, déficits en la memoria de trabajo y a largo plazo , disminución del volumen de materia gris en el hipocampo y las regiones prefrontales. [20] Estas anomalías también se consideran síntomas de esquizofrenia. Como la función DISC1 está implicada en la neurogénesis y la neuroplasticidad, la vulnerabilidad a la esquizofrenia puede implicar una disfunción en el hipocampo, una región del cerebro en la que se produce la neurogénesis en adultos. [20] Se ha demostrado que los ratones que expresan la forma dominante negativa de DISC1 son cada vez más susceptibles a las pruebas de realidad alteradas, un sello distintivo de la psicosis. [32]
En 2008, un examen genético de 97 familias finlandesas afectadas por el autismo y el síndrome de Asperger reveló secuencias de ADN repetidas dentro del gen DISC1 en aquellos diagnosticados con autismo. [30] Además, se encontró que un solo cambio de nucleótido en el gen estaba presente en el 83% de los miembros de la familia con síndrome de Asperger. Un estudio familiar reciente informó una gran deleción del cromosoma 1 que incluye la pérdida de DISC1 en un niño diagnosticado con autismo. También se ha sugerido un vínculo entre la duplicación de DISC1 y el autismo mediante el hallazgo de una duplicación de siete genes que incluye DISC1 portado por dos hermanos con autismo y retraso leve. Sin embargo, estas alteraciones en personas con este trastorno son raras, ya que no se encontró ninguna en un examen realizado entre 260 belgas con autismo. [30]
Las cepas de organismos modelo transgénicos generadas con DISC1 mutado o ausente sugieren que el gen puede contribuir a al menos algunas anomalías autistas. [30] Los ratones con niveles reducidos de expresión de DISC1 exhiben una respuesta anormal a la estimulación eléctrica, una disminución de la síntesis de dopamina y una incapacidad para filtrar información sensorial innecesaria. Los estudios de expresión del DISC1 mutante prenatal y posnatalmente han demostrado efectos variables, lo que indica la posibilidad de que la expresión postnatal temprana del DISC1 mutante cause características de autismo. Se necesitan muchos más estudios para confirmar estas sugerencias. [30]
Los estudios de vinculación en familias extensas con múltiples afectados por el trastorno bipolar también proporcionan evidencia de que DISC1 es un factor genético en la etiología del trastorno bipolar. [33] En 1998, se llevó a cabo un estudio de seguimiento de la gran familia escocesa en la que se descubrió DISC1 por primera vez. Se identificaron miembros adicionales de la familia con la translocación original que desarrollaron enfermedades psicóticas importantes, incluido el trastorno bipolar. [33]
Dado que la investigación de DISC1 sigue siendo un área de estudio emergente, quedan muchas preguntas sin respuesta sobre la función biológica de la proteína y sus implicaciones en los trastornos psiquiátricos. La comprensión profunda de DISC1 como factor de riesgo genético para los trastornos psiquiátricos proporciona un posible objetivo para desarrollar nuevas terapias farmacológicas y medidas preventivas. [33] Las vías reguladas por la interacción DISC1 pueden proporcionar posibles vías de oportunidades terapéuticas para revertir los déficits relacionados. [18] La arquitectura genética definitiva, la distribución del riesgo y su correlación con el pronóstico son cruciales para determinar la respuesta a nuevos tratamientos farmacológicos. [31]
Además de DISC1, la pareja antisentido ha sido identificada como DISC2, un gen de ARN no codificante que puede estar implicado en la regulación del locus del gen. Sin embargo, la estructura y función de DISC2 siguen siendo desconocidas y pueden proporcionar información sobre cómo se regula DISC1. [31]
Se han descubierto mutaciones raras en DISC1 distintas a la translocación original y requieren más investigación. [18] Además, aún queda por estudiar el procesamiento postraduccional y su efecto sobre la expresión de isoformas, que también contribuye a la función de las proteínas y puede estar involucrado en algunas formas de enfermedades. [18] [31] La capacidad de predecir el impacto de diferentes tipos de mutaciones en la función de las proteínas y el fenotipo psiquiátrico resultante es crucial para el desarrollo de tratamientos dirigidos. [31]
Los estudios familiares continúan proporcionando un enfoque importante para profundizar la comprensión de la naturaleza biológica del gen y sus implicaciones clínicas. Si bien todavía se está considerando la familia escocesa original en la que se descubrió DISC1, otras poblaciones familiares en diferentes países también se han convertido en el foco de la investigación en la última década. En 2005, se descubrió que una familia estadounidense también poseía una mutación de cambio de marco en el gen DISC1, que nuevamente se segregaba conjuntamente con la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. [34] Caracterizada por una deleción de cuatro pares de bases, la mutación se encontró en dos hermanos, uno con esquizofrenia y el otro con trastorno esquizoafectivo. También se han realizado estudios similares con familias taiwanesas y finlandesas. [34]