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Receptor 1 de cisteinil leucotrienos

El receptor 1 de cisteinil leucotrienos , también denominado CYSLTR1 , es un receptor de cisteinil leucotrienos (LT) (ver cisteinil leucotrienos ). CYSLTR1, al unirse a estos cisteinil LT (CysLT; a saber, LTC4 , LTD4 y, en mucha menor medida, LTE4 ), contribuye a mediar diversas reacciones alérgicas y de hipersensibilidad en humanos, así como modelos de reacciones en otros animales.

Gene

El gen humano CysLTR1 se asigna al cromosoma X en la posición Xq13-Xq21, contiene tres exones con todo el marco de lectura abierto ubicado en el exón 3 y codifica una proteína compuesta por 337 aminoácidos . La región promotora del gen CYSLTR1 está distanciada de 665 a 30 pb aguas arriba de su sitio de inicio de la transcripción. [5] [6] [7]

Expresión

El ARNm de CYSLTR1 se expresa en músculo liso de pulmón , macrófagos de pulmón , monocitos , eosinófilos , basófilos , neutrófilos , plaquetas , células T , linfocitos B , células madre hematopoyéticas pluripotentes ( CD34 +), mastocitos , páncreas , intestino delgado , próstata , células intersticiales de la mucosa nasal , las células del músculo liso de las vías respiratorias, los fibroblastos bronquiales y las células endoteliales vasculares . [5] [6] [8]

Función

CysLTR1 es un receptor acoplado a proteína G que se vincula y cuando se une a sus ligandos CysLT activa la subunidad alfa Gq y/o la subunidad Ga de su proteína G acoplada, según el tipo de célula. Actuando a través de estas proteínas G y sus subunidades, CysLTR1 unida al ligando activa una serie de vías que conducen a la función celular; el orden de potencia de los cysLT para estimular CysLTR1 es LTD4>LTC4>LTE4 [7] y LTE4 probablemente carece de potencia suficiente para tener mucha actividad que opere a través de CysLTR1 in vivo. [6]

La activación de CysLTR1 por LTC4 y/o LTD4 en modelos animales y humanos provoca: broncoconstricción de las vías respiratorias e hiperreactividad a agentes broncoconstrictivos como la histamina ; aumento de la permeabilidad vascular, edema, afluencia de eosinófilos y neutrófilos, proliferación del músculo liso, depósito de colágeno y fibrosis en diversos sitios tisulares; y secreción de mucina por células caliciformes , metaplasia de células caliciformes e hipertrofia de células epiteliales en las membranas del sistema respiratorio. [7] Modelo animal y tejido humano ( estudios preclínicos ) implican que los antagonistas de CysLTR1 tienen efectos protectores/reparadores en modelos de lesión cerebral (inducida por trauma, isquemia y frío), esclerosis múltiple , encefalomielitis autoinmune , enfermedad de Alzheimer , y la enfermedad de Parkinson . [9] La activación de CysLTR1 también se asocia en modelos animales con la disminución de la barrera hematoencefálica (es decir, el aumento de la permeabilidad de los capilares cerebrales a los elementos solubles de la sangre), así como con la promoción del movimiento de leucocitos de la sangre a los tejidos cerebrales; Estos efectos pueden aumentar el desarrollo y la frecuencia de las crisis epilépticas , así como la entrada de virus transmitidos por leucocitos, como el VIH-1, al tejido cerebral. [9]

Se ha observado una mayor expresión de CysLTR1 en el carcinoma de células transicionales de la vejiga urinaria , el neuroblastoma y otros cánceres cerebrales, el cáncer de próstata, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal (CCR); de hecho, la expresión tumoral de CysLTR1 se asocia con pronósticos de supervivencia deficientes en pacientes con cáncer de mama y CCR, y los fármacos inhibidores de CysLTR1 bloquean el crecimiento in vivo e in vivo (modelo animal) de células y tumores de CCR, respectivamente. Los efectos procancerosos de CysLTR1 en el CCR aparecen debido a su capacidad para regular positivamente las vías que aumentan la proliferación y supervivencia de las células del CCR. [10] [11]

Otros receptores cysLT incluyen el receptor 2 de cisteinil leucotrieno (es decir, CysLTR2) y GPR99 (también denominado receptor de oxoglutarato y, a veces, CysLTR3). [6] El orden de potencia de los cysLT para estimular CysLTR2 es LTD4=LTC4>LTE4 [7] y LTE4 probablemente carece de potencia suficiente para tener mucha actividad que opere a través de CysLTR2 in vivo. [6] GPR99 parece ser un receptor importante para CysLT, particularmente para LTE4. Los CysLT muestran potencias relativas de LTE4>LTC4>LTD4 en la estimulación de células portadoras de GPR99 con ratones con deficiencia de GPR99 que exhiben una pérdida dependiente de la dosis de las respuestas de permeabilidad vascular en la piel a LTE4 pero no a LTC4 o LTD4. Este y otros datos sugieren que GPR99 es un receptor importante para las acciones in vivo de LTE4 pero no para LTD4 o LTC4 [6] [12] [13]

El receptor GPR17 , también denominado receptor de nucleótidos de uracilo/leucotrienos de cisteinilo, se definió inicialmente como un receptor para LTC4, LTD4 y nucleótidos de uracilo . Sin embargo, estudios más recientes de diferentes laboratorios no pudieron confirmar estos resultados; descubrieron que las células portadoras de GPR17 no respondían a estos CysLT o nucleótidos, pero sí encontraron que las células que expresaban los receptores CysLTR1 y GPR17 exhibían una marcada reducción en la unión de LTC4 y que los ratones que carecían de GPR17 eran hipersensibles a la anafilaxia cutánea pasiva inducida por igE . Por lo tanto, GPR17 parece inhibir CysLTR1, al menos en estos sistemas modelo. [14] En sorprendente contraste con estos estudios, los estudios concentrados en tejidos neurales continúan encontrando que las células progenitoras de oligodendrocitos expresan GPR17 y responden a través de este receptor a LTC4, LTD4 y ciertas purinas (ver GPR17#Función ).

El receptor purinérgico , P2Y12 , aunque no se une ni responde directamente a las CysLT, parece activarse como consecuencia de la activación de CysLT1: el bloqueo de la activación de P2Y12, ya sea por agotamiento del receptor o por métodos farmacológicos, inhibe muchas de las acciones de las CysLT dependientes de CysLTR1 en diversas células. tipos in vitro así como en un modelo animal de enfermedad alérgica. [8] [15] [16] [9]

Ligandos

Los principales CysLT, a saber, LTC4 , LTD4 y LTE4 , son metabolitos del ácido araquidónico producidos por la enzima 5-lipoxigenasa, ALOX5 , principalmente por células involucradas en la regulación de la inflamación , la alergia y otras respuestas inmunes como los neutrófilos , eosinófilos , basófilos , monocitos , macrófagos , mastocitos , células dendríticas y linfocitos B. ALOX5 metaboliza el ácido araquidónico al precursor 5,6- epóxido , LTA4, sobre el cual luego actúa la LTC4 sintasa que une el tripéptido γ-glutamil-cisteinil-glicina (es decir, glutatión ) al carbono 6 del intermedio, formando así LTC4 sintasa. Luego, LTC4 sale de sus células de origen a través del transportador MRP1 (ABCC1) y se convierte rápidamente en LTD4 y luego en LTE4 ) mediante las enzimas gamma-glutamiltransferasa y dipeptidasa peptidasa unidas a la superficie celular mediante la eliminación secuencial de los residuos de γ-glutamil y luego de glicina. . [7] [17] [18]

Polimorfismo genético

Se ha demostrado que el polimorfismo del gen 927T/C (el nucleótido timina reemplaza a la citosina en la posición 97 del gen CysLTR1 ) en la región codificante de CysLTR1 predice la gravedad de la atopia (es decir, una predisposición a desarrollar ciertas reacciones de hipersensibilidad alérgica), pero no está asociado con asma, en una población de 341 caucásicos en familias de hermanos afectados del área de Southampton en el Reino Unido. Esta gravedad de la atopia fue más evidente en las hermanas, pero la incidencia de este polimorfismo es extremadamente baja y aún se desconoce la funcionalidad del gen 927T/C y su proteína producto. [19] [20]

La población de la pequeña y remota isla de Tristán da Cunha, en el extremo sur del océano Atlántico (266 residentes permanentes y genéticamente aislados) sufre una alta prevalencia de atopia y asma. Se ha demostrado que la variante del producto del gen CysLTR1 , 300G/S (es decir, el aminoácido glicina reemplaza a la serina en la posición 300 de la proteína CysLTR1), está significativamente asociada con la atopia en esta población. La variante CysLTR1 300S mostró una sensibilidad significativamente mayor a LTD4 y LTC4, lo que sugiere que esta hipersensibilidad es la base de su asociación con la atopia. [21] [22]

Significación clínica

A pesar de los otros receptores citados como sensibles a CysLT, CysLTR1 parece ser fundamental en la mediación de muchas de las respuestas patológicas a CysLT en humanos. Montelukast , Zafirlukast y Pranlukast son antagonistas selectivos de los receptores de CysLTR1 pero no de CysLTR2. Estos medicamentos se utilizan y/o se ha demostrado que son eficaces como profilaxis y tratamientos crónicos para enfermedades alérgicas y no alérgicas tales como: asma y rinitis inducidas por alérgenos ; enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina ; asma inducida por el ejercicio y el aire frío (ver Broncoconstricción inducida por el ejercicio ); y apnea del sueño infantil debido a hipertrofia adenoamigdalina (consulte Miopatía no inflamatoria adquirida#Miopatía inducida por dieta y trauma ). [17] [18] [23] [24] Sin embargo, las respuestas a estos medicamentos lukast varían mucho: los medicamentos muestran tasas bastante altas de respuestas deficientes y ~20 % de los pacientes no informan cambios en los síntomas después del tratamiento con estos agentes. [13] [25] [26] Parece posible que las respuestas de CysLTR2, GPR99 u otros receptores a CysLT puedan estar contribuyendo a estas enfermedades. [8] [15]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .