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Cortactina

La cortactina (de " proteína de unión a la actina cortical ") es una proteína monomérica ubicada en el citoplasma de las células que puede ser activada por estímulos externos para promover la polimerización y reordenamiento del citoesqueleto de actina , especialmente la corteza de actina alrededor de la periferia celular. [5] [6] Está presente en todos los tipos de células. Cuando se activa, reclutará proteínas del complejo Arp2/3 a los microfilamentos de actina existentes, facilitando y estabilizando los sitios de nucleación para la ramificación de la actina. La cortactina es importante para promover la formación de lamelipodios , la formación de invadopodios , la migración celular y la endocitosis .

Gene

En los humanos, la cortactina está codificada por el gen CTTN en el cromosoma 11. [7]

Estructura

La cortactina es un monómero delgado y alargado que consta de una región ácida amino-terminal (NTA); segmentos de 37 residuos de longitud que están altamente conservados entre las proteínas cortactina de todas las especies y se repiten hasta 6,5 ​​veces en tándem (“repeticiones de cortactina”); una región rica en prolina; y un dominio SH3 . Esta estructura básica está altamente conservada entre todas las especies que expresan cortactina. [8]

Activación y unión

La cortactina se activa mediante fosforilación , por tirosina quinasas o serina/treonina quinasas , en respuesta a señales extracelulares como factores de crecimiento , sitios de adhesión o invasión patógena de la capa epitelial .

El dominio SH3 de ciertas tirosina quinasas, como la quinasa Src del oncogén , se une a la región rica en prolina de la cortactina y la fosforila en Tyr421, Tyr466 y Tyr482. Una vez activado de esta manera, puede unirse a la actina filamentosa ( F-actina ) con la cuarta de sus repeticiones de cortactina. [8] A medida que aumenta la concentración de cortactina fosforilada en regiones específicas dentro de la célula, los monómeros comienzan a reclutar un complejo Arp2/3 para la F-actina. Se une a Arp2/3 con una secuencia de ácido aspártico-ácido aspártico-triptófano (DDW) en su región NTA, un motivo que a menudo se ve en otros factores promotores de la nucleación de actina (NPF). [9]

Algunas quinasas de serina/treonina, como ERK , pueden fosforilar cortactina en Ser405 y Ser418 en el dominio SH3. [8] Activada de esta manera, todavía se asocia con Arp2/3 y F-actina, pero también permitirá que otros NPF de actina, más importantemente N-WASp ( proteína del síndrome neuronal de Wiskott-Aldrich ), se unan al complejo también; cuando son fosforiladas por las quinasas de tirosina, se excluyen otros NPF. [10] La capacidad de estos otros NPF de unirse al complejo Arp2/3 mientras que cortactina también está unida podría provenir de nuevas interacciones con el dominio SH3 de cortactina, que está en una conformación diferente cuando es fosforilada por las quinasas Ser/Thr y, por lo tanto, puede estar más abierta a interacciones con otros NPF. [10] Hacer que otros NPF se unan al complejo Arp2/3 al mismo tiempo que cortactina puede mejorar la estabilidad del sitio de nucleación. [8]

Ubicación y función en la célula.

La cortactina inactiva se difunde por todo el citoplasma, pero tras la fosforilación, la proteína comienza a dirigirse a ciertas áreas de la célula. Las ramificaciones de actina nucleadas con Arp2/3 asistidas por cortactina son más prominentes en la corteza de actina, alrededor de la periferia de la célula. [11] Un monómero de cortactina fosforilado se une a un complejo Arp2/3 en la F-actina preexistente, lo activa y lo estabiliza, lo que proporciona un sitio de nucleación para que se forme una nueva rama de actina a partir del filamento "madre". Las ramificaciones formadas a partir de sitios de nucleación asistida por cortactina son muy estables; se ha demostrado que la cortactina inhibe la desramificación. [11] Por lo tanto, se promueve la polimerización y la ramificación de la actina en áreas de la célula donde se localiza la cortactina.

La cortactina es muy activa en los lamelipodios, protuberancias de la membrana celular formadas por la polimerización de actina y el movimiento en espiral que impulsan a la célula a lo largo de una superficie mientras migra hacia algún objetivo. [12]

La cortactina actúa como un vínculo entre las señales extracelulares y la “dirección” de los lamelipodios. Cuando una tirosina quinasa receptora en la membrana celular se une a un sitio de adhesión, por ejemplo, la cortactina se fosforilará localmente en el área de unión, activará y reclutará a Arp2/3 a la corteza de actina en esa región y, por lo tanto, estimulará la polimerización de actina cortical y el movimiento de la célula en esa dirección. Los macrófagos , células inmunes altamente móviles que engullen restos celulares y patógenos , son propulsados ​​por lamelipodios e identifican/migran hacia un objetivo a través de quimiotaxis ; por lo tanto, la cortactina también debe ser activada por las quinasas receptoras que captan una gran variedad de señales químicas. [12]

Los estudios han implicado a la cortactina tanto en la endocitosis mediada por clatrina [13] como en la endocitosis independiente de clatrina [14] . En ambos tipos de endocitosis, se sabe desde hace tiempo que la actina se localiza en los sitios de invaginación de vesículas y es una parte vital de la vía endocítica, pero los mecanismos reales por los que la actina facilita la endocitosis aún no están claros. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que la dinamina , la proteína responsable de romper el brote vesicular recién formado del interior de la membrana plasmática , puede asociarse con el dominio SH3 de la cortactina. Dado que la cortactina recluta los complejos Arp2/3 que conducen a la polimerización de la actina, esto sugiere que puede desempeñar un papel importante en la vinculación de la formación de vesículas con las funciones aún desconocidas que tiene la actina en la endocitosis [15] .

Importancia clínica

Se ha descubierto que en ciertos tumores se produce una amplificación de los genes que codifican la cortactina (EMS1 en los seres humanos) . La sobreexpresión de la cortactina puede dar lugar a la formación de lamelipodios muy activos en las células tumorales, denominados “invadopodios”. Estas células son especialmente invasivas y migratorias, lo que las hace muy peligrosas, ya que pueden propagar fácilmente el cáncer por todo el cuerpo hacia otros tejidos. [16]

Interacciones

Se ha demostrado que la cortactina interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000288401 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000085733, ENSG00000288401 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031078 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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