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Condensado biomolecular

Formación y ejemplos de orgánulos sin membrana.

En bioquímica , los condensados ​​biomoleculares son una clase de orgánulos y subdominios de orgánulos sin membrana , que llevan a cabo funciones especializadas dentro de la célula . A diferencia de muchos orgánulos, la composición del condensado biomolecular no está controlada por una membrana limitante. En cambio, los condensados ​​pueden formar y mantener la organización a través de una variedad de procesos diferentes, el más conocido de los cuales es la separación de fases de proteínas , ARN y otros biopolímeros en emulsiones coloidales , geles , cristales líquidos , cristales sólidos o agregados dentro de las células. [1]

Historia

teoría micelar

Gránulos de almidón de maíz.

La teoría micelar de Carl Nägeli se desarrolló a partir de su estudio detallado de los gránulos de almidón en 1858. [2] Se propuso que las sustancias amorfas como el almidón y la celulosa consistieran en bloques de construcción, empaquetados en una matriz poco cristalina para formar lo que más tarde denominó “micelas”. ”. El agua podría penetrar entre las micelas y podrían formarse nuevas micelas en los intersticios entre las micelas viejas. El hinchamiento de los granos de almidón y su crecimiento se describió mediante un modelo de agregado molecular, que también aplicó a la celulosa de la pared celular vegetal. El uso moderno de " micela " se refiere estrictamente a los lípidos, pero su uso original se extendió claramente a otros tipos de biomoléculas , y este legado se refleja hasta el día de hoy en la descripción de la leche como compuesta de " micelas de caseína ".

Teoría de la separación de fases coloidales.

Gránulos de glucógeno en la espermiogénesis en Pleurogenidae (Digenea)

El concepto de coloides intracelulares como principio organizador para la compartimentación de las células vivas se remonta a finales del siglo XIX, comenzando con William Bate Hardy y Edmund Beecher Wilson quienes describieron el citoplasma (entonces llamado ' protoplasma ') como un coloide . [3] [4] Casi al mismo tiempo, Thomas Harrison Montgomery Jr. describió la morfología del nucléolo , un orgánulo dentro del núcleo, que posteriormente se demostró que se forma mediante la separación de fases intracelulares. [5] WB Hardy relacionó la formación de coloides biológicos con la separación de fases en su estudio de las globulinas , afirmando que: "La globulina se dispersa en el disolvente en forma de partículas que son las partículas coloides y que son tan grandes que forman una fase interna", [6] y contribuyó además a la descripción física básica de la separación de fases de petróleo y agua. [7]

La separación de fases coloidales como fuerza impulsora de la organización celular atrajo fuertemente a Stéphane Leduc , quien escribió en su influyente libro de 1911 El mecanismo de la vida : "Por lo tanto, el estudio de la vida puede comenzar mejor con el estudio de aquellos fenómenos físico-químicos que resultan de el contacto de dos líquidos diferentes. La biología no es, pues, más que una rama de la fisicoquímica de los líquidos; incluye el estudio de las soluciones electrolíticas y coloidales, y de las fuerzas moleculares puestas en juego por la solución, la ósmosis, la difusión, la cohesión y la cristalización. ". [8]

La teoría de la sopa primordial sobre el origen de la vida, propuesta por Alexander Oparin en ruso en 1924 (publicada en inglés en 1936) [9] y por JBS Haldane en 1929, [10] sugería que la vida fue precedida por la formación de lo que Haldane llamó una "sopa caliente diluida" de " sustancias orgánicas coloidales ", y que Oparin denominó " coacervados " (en honor a De Jong [11] ), partículas compuestas de dos o más coloides que pueden ser proteínas, lípidos o ácidos nucleicos. Estas ideas influyeron fuertemente en el trabajo posterior de Sidney W. Fox sobre microesferas proteinoides.

Apoyo de otras disciplinas

caseína micelar

Cuando los biólogos celulares abandonaron en gran medida la separación de fases coloidales , quedó en manos de relativamente extraños (científicos agrícolas y físicos) lograr mayores avances en el estudio de las biomoléculas que separan las fases en las células.

A principios de la década de 1970, Harold M. Farrell Jr., del Departamento de Agricultura de EE. UU., desarrolló un modelo de separación de fases coloidales para las micelas de caseína láctea que se forman dentro de las células de la glándula mamaria antes de su secreción en forma de leche. [12]

También en la década de 1970, los físicos Tanaka y Benedek del MIT identificaron el comportamiento de separación de fases de las proteínas gamma-cristalina de las células epiteliales del cristalino y las cataratas en solución, [13] [14] [15] [16] [17] a lo que Benedek se refirió como ' condensación de proteínas' . [18]

Epitelio del cristalino que contiene cristalina. Manual de fisiología (1892)

En las décadas de 1980 y 1990, el laboratorio de física de polímeros de Athene Donald en Cambridge caracterizó ampliamente las transiciones de fase / separación de fases de los gránulos de almidón del citoplasma de las células vegetales, que se comportan como cristales líquidos . [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]

En 1991, Pierre-Gilles de Gennes recibió el Premio Nobel de Física por desarrollar una teoría generalizada de las transiciones de fase con aplicaciones particulares para describir el orden y las transiciones de fase en polímeros. [27] Desafortunadamente, de Gennes escribió en Nature que los polímeros deben distinguirse de otros tipos de coloides , aunque pueden mostrar un comportamiento similar de agrupamiento y separación de fases , [28] una postura que se ha reflejado en el uso reducido del término coloide. Describir el comportamiento de asociación de orden superior de los biopolímeros en la biología celular moderna y el autoensamblaje molecular .

Revisión de la separación de fases

Los avances en la microscopía confocal a finales del siglo XX identificaron proteínas , ARN o carbohidratos que se localizaban en muchos compartimentos celulares no unidos a membranas dentro del citoplasma o el núcleo , a los que se hacía referencia de diversas formas como "puncta/puntos", [29] [30] [ 31] [32] ' señalosomas ', [33] [34] ' gránulos ', [35] ' cuerpos ', ' ensamblajes ', [32] ' paraspeckles ', ' purinosomas ', [36] ' inclusiones ', ' agregados ' o ' fábricas '. Durante este período (1995-2008), el concepto de separación de fases se tomó prestado de la química coloidal y la física de polímeros y se propuso que subyaciera a la compartimentación citoplasmática y nuclear . [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43 ] [44] [45] [46]

Desde 2009, se han observado más pruebas de biomacromoléculas que experimentan transiciones de fase intracelular ( separación de fases ) en muchos contextos diferentes, tanto dentro de las células como en experimentos reconstituidos in vitro . [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53]

El término recientemente acuñado " condensado biomolecular " [54] se refiere a polímeros biológicos (a diferencia de los polímeros sintéticos ) que se autoensamblan mediante agrupamiento para aumentar la concentración local de los componentes de ensamblaje, y es análogo a la definición física de condensación . [55] [54]

En física, la condensación normalmente se refiere a una transición de fase gas-líquido .

En biología, el término "condensación" se usa de manera mucho más amplia y también puede referirse a la separación de fases líquido-líquido para formar emulsiones coloidales o cristales líquidos dentro de las células, y a la separación de fases líquido-sólido para formar geles , [1] soles o suspensiones dentro de células, así como transiciones de fase líquida a sólida , como la condensación del ADN durante la profase del ciclo celular o la condensación de proteínas de cristalinas en las cataratas . [18] Teniendo esto en cuenta, el término "condensados ​​biomoleculares" se introdujo deliberadamente para reflejar esta amplitud (ver más abajo). Dado que la condensación biomolecular generalmente implica interacciones oligoméricas o poliméricas entre un número indefinido de componentes, generalmente se considera distinta de la formación de complejos proteicos estequiométricos más pequeños con números definidos de subunidades, como las cápsides virales o el proteasoma, aunque ambos son ejemplos de automolecularidad espontánea . -Asamblea o autoorganización .

Mecánicamente, parece que el paisaje conformacional [56] (en particular, si está enriquecido en estados desordenados extendidos) y las interacciones multivalentes entre proteínas intrínsecamente desordenadas (incluida la polimerización beta cruzada), [57] y/o dominios proteicos que inducen la cabeza La agrupación oligomérica o polimérica de cola a cola [58] podría desempeñar un papel en la separación de fases de las proteínas.

Ejemplos

Dinámica de los gránulos de estrés.

Se han caracterizado muchos ejemplos de condensados ​​biomoleculares en el citoplasma y el núcleo que se cree que surgen por separación de fases líquido-líquido o líquido-sólido.

Condensados ​​citoplasmáticos

Condensados ​​nucleares

Formación y ejemplos de cuerpos nucleares.

Otras estructuras nucleares, incluida la heterocromatina, se forman mediante mecanismos similares a la separación de fases, por lo que también pueden clasificarse como condensados ​​biomoleculares.

Condensados ​​asociados a la membrana plasmática

Condensados ​​extracelulares secretados

Los orgánulos encerrados en lípidos y las lipoproteínas no se consideran condensados.

Los orgánulos o endosomas típicos encerrados por una bicapa lipídica no se consideran condensados ​​biomoleculares. Además, las gotitas de lípidos están rodeadas por una monocapa lipídica en el citoplasma, la leche o las lágrimas, [67] por lo que parecen caer en la categoría "unidas a membranas". Finalmente, las partículas de lipoproteínas LDL y HDL secretadas también están rodeadas por una monocapa lipídica. La formación de estas estructuras implica la separación de fases de micelas coloidales o bicapas de cristal líquido , pero no se clasifican como condensados ​​biomoleculares, ya que este término está reservado para orgánulos no unidos a membranas.

Separación de fases líquido-líquido (LLPS) en biología

partición biomolecular

Condensados ​​biomoleculares líquidos

La separación de fases líquido-líquido (LLPS) genera un subtipo de coloide conocido como emulsión que puede fusionarse a partir de grandes gotas dentro de un líquido. El orden de las moléculas durante la separación de fases líquido-líquido puede generar cristales líquidos en lugar de emulsiones . En las células, LLPS produce una subclase líquida de condensado biomolecular que puede comportarse como una emulsión o un cristal líquido .

El término condensados ​​biomoleculares se introdujo en el contexto de ensamblajes intracelulares como un término conveniente y no excluyente para describir ensamblajes no estequiométricos de biomoléculas. [54] La elección del lenguaje aquí es específica e importante. Se ha propuesto que muchos condensados ​​biomoleculares se forman mediante separación de fases líquido-líquido (LLPS) para formar emulsiones coloidales o cristales líquidos en organismos vivos, a diferencia de la separación de fases líquido-sólido para formar cristales / agregados en geles , [1] soles o suspensiones dentro de las células o secreciones extracelulares. [68] Sin embargo, demostrar inequívocamente que un cuerpo celular se forma a través de la separación de fases líquido-líquido es un desafío, [69] [47] [70] [71] porque los diferentes estados materiales (líquido versus gel versus sólido) no siempre son fáciles distinguir en las células vivas. [72] [73] El término "condensado biomolecular" aborda directamente este desafío al no hacer suposiciones sobre el mecanismo físico a través del cual se logra el ensamblaje ni el estado material del ensamblaje resultante. En consecuencia, los cuerpos celulares que se forman mediante la separación de fases líquido-líquido son un subconjunto de condensados ​​biomoleculares, al igual que aquellos cuyos orígenes físicos de ensamblaje se desconocen. Históricamente, muchos compartimentos celulares no unidos a membranas identificados microscópicamente caen bajo el amplio paraguas de los condensados ​​biomoleculares.

En física, la separación de fases se puede clasificar en los siguientes tipos de coloides , de los cuales los condensados ​​biomoleculares son un ejemplo:

En biología, las formas más relevantes de separación de fases son líquido-líquido o líquido-sólido, aunque ha habido informes de vesículas de gas rodeadas por una capa proteica separada de fases en el citoplasma de algunos microorganismos. [76]

señalización wnt

Uno de los primeros ejemplos descubiertos de un condensado biomolecular líquido intracelular altamente dinámico con una función fisiológica clara fueron los complejos supramoleculares ( señalosomas Wnt ) formados por componentes de la vía de señalización Wnt . [44] [61] [62] La proteína Disheveled (Dsh o Dvl) se agrupa en el citoplasma a través de su dominio DIX, que media la agrupación de proteínas (polimerización) y la separación de fases, y es importante para la transducción de señales. [29] [30] [31] [32] [34] [44] La proteína Dsh funciona tanto en polaridad plana como en señalización Wnt, donde recluta otro complejo supramolecular (el complejo Axin) para los receptores Wnt en la membrana plasmática. La formación de estas gotitas que contienen Disheveled y Axin se conserva en todos los metazoos, incluso en Drosophila , Xenopus y células humanas.

Gránulos P

Otro ejemplo de gotitas de líquido en las células son los gránulos de P de la línea germinal en Caenorhabditis elegans . [68] [47] Estos gránulos se separan del citoplasma y forman gotas, como lo hace el aceite del agua. Tanto los gránulos como el citoplasma circundante son líquidos en el sentido de que fluyen en respuesta a fuerzas, y dos de los gránulos pueden fusionarse cuando entran en contacto. Cuando se estudian (algunas de) las moléculas en los gránulos (a través de la recuperación de fluorescencia después del fotoblanqueo ), se descubre que cambian rápidamente en las gotas, lo que significa que las moléculas se difunden dentro y fuera de los gránulos, tal como se espera en una gota de líquido . Las gotitas también pueden crecer hasta tener muchas moléculas de ancho (micrómetros) [47]. Los estudios de gotitas de la proteína LAF-1 de Caenorhabditis elegans in vitro [77] también muestran un comportamiento similar al de un líquido, con una viscosidad aparente Pa s. Esto es aproximadamente diez mil veces mayor que el agua a temperatura ambiente, pero es lo suficientemente pequeño como para permitir que las gotas de LAF-1 fluyan como un líquido. Generalmente, la fuerza de interacción ( afinidad ) [78] y la valencia (número de sitios de unión) [53] de las biomoléculas que separan las fases influyen en la viscosidad de sus condensados, así como en su tendencia general a separar las fases.

Separación de fases líquido-líquido en enfermedades humanas.

Cada vez hay más pruebas que sugieren que las anomalías en la formación de condensados ​​biomoleculares pueden provocar una serie de patologías humanas [79] , como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas . [80] [81]

Condensados ​​biomoleculares sintéticos

Los condensados ​​biomoleculares se pueden sintetizar para diversos fines. Los condensados ​​biomoleculares sintéticos están inspirados en condensados ​​biomoleculares endógenos , como nucléolos , cuerpos de P y gránulos de estrés , que son esenciales para la organización y función celular normal . [82] [83]

Los condensados ​​sintéticos son una herramienta importante en biología sintética y tienen una amplia y creciente gama de aplicaciones. Los condensados ​​sintéticos diseñados permiten sondear la organización celular y permiten la creación de nuevos materiales biológicos funcionalizados, que tienen el potencial de servir como plataformas de administración de fármacos y agentes terapéuticos . [84]

Diseño y control

A pesar de la naturaleza dinámica y la falta de especificidad de unión que gobiernan la formación de condensados ​​biomoleculares, los condensados ​​sintéticos aún pueden diseñarse para exhibir comportamientos diferentes. Una forma popular de conceptualizar las interacciones del condensado y ayudar en el diseño es a través del marco "pegatina-espaciador". [85] Los sitios de interacción multivalente, o "pegatinas", están separados por "espaciadores", que proporcionan flexibilidad conformacional y separan físicamente los módulos de interacción individuales entre sí. Las regiones de proteínas identificadas como "pegatinas" generalmente consisten en regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) que actúan como biopolímeros "pegajosos" a través de parches cortos de residuos que interactúan modelados a lo largo de su cadena no estructurada, que colectivamente promueven LLPS . [86] Modificando el marco adhesivo-espaciador, es decir, las secuencias de polipéptidos y ARN, así como las composiciones de sus mezclas, las propiedades materiales ( regímenes viscosos y elásticos ) de los condensados ​​se pueden ajustar para diseñar nuevos condensados. [87]

Se pueden utilizar otras herramientas además del ajuste del marco adhesivo-espaciador para brindar nueva funcionalidad y permitir un alto control temporal y espacial sobre los condensados ​​sintéticos. Una forma de obtener control temporal sobre la formación y disolución de condensados ​​biomoleculares es mediante el uso de herramientas optogenéticas . Se han desarrollado varios sistemas diferentes que permiten el control de la formación y disolución de condensados ​​que dependen de la expresión de proteínas quiméricas y la activación de moléculas pequeñas o ligeras. [88] En un sistema, [89] proteínas se expresan en una célula que contiene dominios de oligomerización activados por luz fusionados a IDR. Tras la irradiación con una longitud de onda de luz específica , los dominios de oligomerización se unen entre sí y forman un "núcleo", que también acerca múltiples IDR porque están fusionados con los dominios de oligomerización. El reclutamiento de múltiples IDR crea efectivamente un nuevo biopolímero con mayor valencia . Este aumento de valencia permite que los IDR formen interacciones multivalentes y desencadenen LLPS . Cuando se detiene la luz de activación, los dominios de oligomerización se desmontan, provocando la disolución del condensado. Un sistema similar [90] logra el mismo control temporal de la formación de condensado mediante el uso de dimerizadores "enjaulados" sensibles a la luz . En este caso, la activación por luz elimina la jaula del dimerizador, lo que le permite reclutar IDR en núcleos multivalentes, lo que luego desencadena la separación de fases. La activación por luz de una longitud de onda diferente da como resultado la escisión del dimerizador, lo que luego libera los IDR del núcleo y, en consecuencia, disuelve el condensado. Este sistema dimerizador requiere cantidades significativamente reducidas de luz láser para funcionar, lo cual es ventajoso porque la luz de alta intensidad puede ser tóxica para las células.

Los sistemas optogenéticos también pueden modificarse para obtener control espacial sobre la formación de condensados. Se han desarrollado múltiples enfoques para hacerlo. En un enfoque, [91] que localiza los condensados ​​en regiones genómicas específicas , las proteínas centrales se fusionan con proteínas como TRF1 o Cas9 catalíticamente muertas , que se unen a loci genómicos específicos. Cuando la oligomerización se desencadena mediante activación luminosa, la separación de fases se induce preferentemente en la región genómica específica que es reconocida por la proteína de fusión. Debido a que los condensados ​​de la misma composición pueden interactuar y fusionarse entre sí, si están ligados a regiones específicas del genoma , los condensados ​​pueden usarse para alterar la organización espacial del genoma, lo que puede tener efectos sobre la expresión genética. [91]

Como reactores bioquímicos

Los condensados ​​sintéticos ofrecen una forma de investigar la función y organización celular con un alto control espacial y temporal, pero también pueden usarse para modificar o agregar funcionalidad a la célula . Una forma de lograr esto es modificando las redes de condensado para incluir sitios de unión para otras proteínas de interés, permitiendo así que el condensado sirva como soporte para la liberación o el reclutamiento de proteínas. [92] Estos sitios de unión se pueden modificar para que sean sensibles a la activación de la luz o a la adición de moléculas pequeñas, dando así control temporal sobre el reclutamiento de una proteína específica de interés. Al reclutar proteínas específicas para los condensados, los reactivos pueden concentrarse para aumentar las velocidades de reacción o secuestrarse para inhibir la reactividad. [93] Además del reclutamiento de proteínas, también se pueden diseñar condensados ​​que liberen proteínas en respuesta a ciertos estímulos. En este caso, una proteína de interés puede fusionarse a una proteína de soporte mediante un conector fotoescindible. Tras la irradiación , el conector se rompe y la proteína se libera del condensado. Utilizando estos principios de diseño, las proteínas pueden liberarse o secuestrarse en su entorno nativo, lo que permite que los condensados ​​sirvan como herramienta para alterar la actividad bioquímica de proteínas específicas con un alto nivel de control. [92]

Métodos para estudiar condensados.

Se han desarrollado varios métodos experimentales y computacionales para examinar las propiedades fisicoquímicas y las interacciones moleculares subyacentes de los condensados ​​biomoleculares. Los enfoques experimentales incluyen ensayos de separación de fases mediante imágenes de campo brillante o microscopía de fluorescencia , así como la recuperación de fluorescencia después del fotoblanqueo (FRAP). [94] Los enfoques computacionales incluyen simulaciones de dinámica molecular de grano grueso y análisis de topología de circuitos . [95]

Modelos moleculares de grano grueso.

La dinámica molecular y las simulaciones de Monte Carlo se han utilizado ampliamente para obtener conocimientos sobre la formación y las propiedades materiales de los condensados ​​biomoleculares. [96] Aunque se han empleado modelos moleculares de diferente resolución, [97] [98] [99] los esfuerzos de modelado se han centrado principalmente en modelos de grano grueso de proteínas intrínsecamente desordenadas, en los que los residuos de aminoácidos están representados por sitios de interacción únicos. En comparación con descripciones moleculares más detalladas, los modelos de nivel de residuos proporcionan una alta eficiencia computacional, lo que permite que las simulaciones cubran las largas escalas de tiempo y duración necesarias para estudiar la separación de fases. Además, la resolución de estos modelos es suficientemente detallada para capturar la dependencia de la secuencia de aminoácidos de las propiedades del sistema. [96]

En los últimos años se han desarrollado varios modelos a nivel de residuos de proteínas intrínsecamente desordenadas. Sus características comunes son (i) la ausencia de una representación explícita de las moléculas de disolvente y los iones de sal, (ii) una descripción de campo medio de las interacciones electrostáticas entre residuos cargados (ver teoría de Debye-Hückel ), y (iii) un conjunto de Parámetros de "pegajosidad" que cuantifican la fuerza de atracción entre pares de aminoácidos. En el desarrollo de la mayoría de los modelos de niveles de residuos, los parámetros de adherencia se han derivado de escalas de hidrofobicidad [100] o de un análisis bioinformático de estructuras cristalinas de proteínas plegadas. [101] [102] Se ha logrado un mayor refinamiento de los parámetros mediante procedimientos iterativos que maximizan la concordancia entre las predicciones del modelo y un conjunto de experimentos, [103] [104] [105] [106] [107] [108] o mediante aprovechando los datos obtenidos de simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos. [102]

Los modelos a nivel de residuos de proteínas intrínsecamente desordenadas se han validado mediante comparación directa con datos experimentales, y se ha demostrado que sus predicciones son precisas en diversas secuencias de aminoácidos. [103] [104] [105] [102] [107 ] [109] [108] Ejemplos de datos experimentales utilizados para validar los modelos son los radios de giro de cadenas aisladas y las concentraciones de saturación , que son concentraciones umbral de proteínas por encima de las cuales se produce la separación de fases. es observado. [110]

Aunque las proteínas intrínsecamente desordenadas a menudo desempeñan funciones importantes en la formación de condensados, [111] muchos condensados ​​biomoleculares contienen proteínas multidominio constituidas por dominios plegados conectados por regiones intrínsecamente desordenadas. [112] Los modelos actuales de nivel de residuos solo son aplicables al estudio de condensados ​​de proteínas y ácidos nucleicos intrínsecamente desordenados. [113] [102] [114] [115] [116] [108] Incluir una descripción precisa de los dominios plegados en estos modelos ampliará considerablemente su aplicabilidad. [117] [96]

Referencias

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