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Jean Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux ( nacido el 6 de abril de 1936) es un neurocientífico francés conocido por sus investigaciones en varios campos de la biología , desde la estructura y función de las proteínas (con un enfoque en las proteínas alostéricas ), hasta el desarrollo temprano del sistema nervioso hasta las funciones cognitivas. Aunque es famoso en las ciencias biológicas por el modelo MWC , la identificación y purificación del receptor nicotínico de acetilcolina y la teoría de la epigénesis por selección sináptica también son logros científicos notables. Changeux es conocido por el público no científico por sus ideas sobre la conexión entre la mente y el cerebro físico. Como se expone en su libro, Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas , Changeux apoya firmemente la opinión de que el sistema nervioso funciona en un estilo proyectivo en lugar de reactivo y que la interacción con el entorno, en lugar de ser instructiva, da como resultado la selección entre una diversidad de representaciones internas preexistentes.

Biografía

Changeux nació en Domont , Francia, hijo de Marcel Changeux y Jeanne Benoît. [2] Ingresó en la École Normale Supérieure en 1955, donde obtuvo una licenciatura ( Licence ) en 1957 y una maestría ( Diplome d'Études Supérieure ) en 1958. También recibió su agrégation en ciencias naturales el mismo año. Comenzó su carrera científica durante sus años en la ENS durante las pasantías de verano en Banyuls-sur-Mer, donde identificó un nuevo género de copépodo parásito . Realizó estudios de doctorado en el Instituto Pasteur bajo la dirección de Jacques Monod y François Jacob , y obtuvo su doctorado en 1964. Luego, Changeux abandonó Francia para realizar estudios postdoctorales primero en la Universidad de California en Berkeley (1965-1966) y luego en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia , Nueva York (1967). Regresó a Francia como agregado a la cátedra de Biología Molecular en manos de Jacques Monod . En 1972, se convirtió en director de la Unidad de Neurobiología Molecular del Instituto Pasteur , donde recibió una cátedra en 1975. En 1975, Changeux fue elegido profesor en el Collège de France , cátedra de Comunicaciones Celulares, cargo que ocupó hasta 2006. Changeux es autor de más de 600 artículos científicos y varios libros, técnicos o para público general.

Logros científicos

Durante toda su carrera científica, Changeux ha sido fiel a un puñado de cuestiones científicas, a nivel molecular, celular y cerebral. Si hay que buscar un hilo conductor a todas ellas, es la convicción de que la selección es la base de los procesos vitales, más que la instrucción. Aunque comenzaron como líneas de investigación separadas, todos los hilos de investigación se unieron en las últimas décadas en el estudio de los mecanismos alostéricos como base de la implicación de los receptores nicotínicos en las funciones cognitivas .

Alosteria

Diagrama que representa una transición alostérica de una proteína entre los estados R y T, estabilizada por un agonista, un inhibidor y un sustrato. Adaptado de Changeux y Edelstein (2004) Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Molecular Biology to Cognition.

Durante sus estudios de doctorado en el laboratorio de Jacques Monod y François Jacob , Changeux estudió las regulaciones alostéricas de las enzimas , es decir, la modulación de su actividad por compuestos diferentes de sus sustratos . [3] [4] [5] Este trabajo condujo al desarrollo del modelo de transiciones concertadas para proteínas alostéricas . [6] [7] Las ideas principales detrás de esta teoría son: 1) las proteínas pueden existir bajo varias conformaciones en equilibrio térmico en ausencia de reguladores. Los reguladores alostéricos simplemente cambian el equilibrio entre las conformaciones, estabilizando aquellas por las que muestran la mayor afinidad, y 2) todas las subunidades de una proteína multimérica simétrica existen en la misma conformación, y la transición tiene lugar de manera concertada . El modelo resultante explica la cooperatividad observada sin un cambio progresivo de los parámetros biofísicos. Este marco conceptual sigue siendo el modelo principal utilizado para explicar la función de las proteínas cooperativas como la hemoglobina .

En su tesis doctoral, Changeux sugirió que el reconocimiento y transmisión de señales por membrana , y en particular por sinapsis , podría utilizar los mismos mecanismos que la regulación alostérica de enzimas. Seguirían más de cuarenta años de investigación, centrada principalmente en los receptores nicotínicos de acetilcolina (ver más abajo). En 1967, Changeux extendió el modelo MWC a la red bidimensional de receptores [8] (una idea que también sería desarrollada tres décadas después por Dennis Bray [9] ). Luego aplicó esta idea a la membrana postsináptica de los órganos eléctricos (análogos al músculo estriado ). [10] [11] Su equipo demostró la existencia de varios estados interconvertibles para el receptor nicotínico, en reposo, abierto y desensibilizado, que muestran diferentes afinidades por los ligandos, como el agonista endógeno acetilcolina . [12] [13] [14] Las transiciones entre los estados siguieron diferentes cinéticas, y esas cinéticas más las afinidades diferenciales bastaron para explicar la forma del potencial postsináptico. Un modelo mecanicista completo del receptor nicotínico del músculo estriado (u órgano eléctrico) se proporcionaría mucho más tarde, cuando Changeux colaboró ​​​​con Stuart Edelstein, otro especialista en alosteria, que trabajó décadas en la hemoglobina . [15] Además de la modulación alostérica de la activación del canal por los agonistas, desde entonces se han descubierto muchas otras regulaciones de la actividad de los canales iónicos activados por ligando. Los moduladores se unen a una variedad de sitios alostéricos, ya sea en los sitios de unión del agonista, otros sitios de unión en las interfaces de las subunidades, en la parte citoplasmática de la proteína o en el dominio transmembrana. [16]

El concepto de farmacología alostérica [17] para los canales iónicos se ha desarrollado a lo largo de los años. Además de los conocidos moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA (como las benzodiazepinas y los barbitúricos ), se pueden encontrar fármacos antiparasitarios como la ivermectina [18] y moduladores del receptor de glutamato utilizados contra la enfermedad de Alzheimer como el aniracetam .

Estructura del receptor nicotínico

Neurotransmisor acetilcolina unido al receptor nicotínico de acetilcolina . Adaptado de [19]

En 1970, Changeux aisló el receptor nicotínico de acetilcolina del órgano eléctrico de la anguila , el primer receptor farmacológico de membrana jamás aislado, [20] que pudo identificar gracias a las propiedades de una toxina de serpiente, que fue purificada por los investigadores taiwaneses CY Lee y CC Chang. [21] El aislamiento del receptor también fue informado más tarde por Ricardo Miledi . [22] Las mejoras de los métodos de purificación desarrollados en el grupo [23] permitieron la proposición de que el receptor era una proteína pentamérica , [24] un hallazgo rápidamente confirmado por el equipo de Arthur Karlin. [25] El grupo de Changeux fue uno de los primeros en dilucidar la estructura primaria de las subunidades del receptor, [26] [27] en paralelo con el grupo de Shosaku Numa [28] y Stephen Heinemann. [29]

A lo largo de los años 1980 y 1990, se utilizaron técnicas de biología molecular para descifrar las estructuras terciaria y cuaternaria del receptor. Se identificó la ubicación del poro iónico, formado por el segundo segmento transmembrana, [30] como lo demostraron también posteriormente los grupos de Shosaku Numa [31] y Ferdinand Hucho. [32] También se identificaron las bases moleculares de la selectividad iónica en el dominio transmembrana. [33] [34] [35] La estructura del sitio de unión de la acetilcolina y la nicotina se localizó en la interfaz entre subunidades adyacentes. [36] [37] [38]

La búsqueda de Changeux de la estructura del receptor nicotínico culminó con la publicación de la estructura, con resolución atómica, de un homólogo bacteriano en las conformaciones abierta [39] y en reposo [40], lo que respalda el concepto de una apertura concertada simétrica para la activación de canales, [41] de acuerdo con simulaciones de dinámica molecular. [42] [43]

Estabilización de las sinapsis por la actividad neuronal

En 1973, junto con Philippe Courrège y Antoine Danchin , Changeux propuso un modelo que describe cómo, durante el desarrollo del sistema nervioso , la actividad de una red podría causar la estabilización o regresión de las sinapsis involucradas [44] y lo ilustró con la unión neuromuscular. Este modelo es efectivamente el precursor de la teoría del "darwinismo neuronal" promovida posteriormente por Gerald Edelman . Changeux luego extendió e ilustró aún más esta idea. [45] Durante la década de 1970, intentó documentar este fenómeno, ya sea estudiando animales mutantes [46] [47] o mediante denervación experimental. [48] [49]

Función del receptor nicotínico

Fotografía de Erling Mandelmann

Si bien hasta la década de 1990 el grupo de Changeux estudió la estructura del receptor nicotínico presente en los órganos eléctricos de la anguila eléctrica y del torpedo, las investigaciones sobre el papel fisiológico de estos receptores se centraron principalmente en dos sistemas modelo: los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular , la sinapsis que une la neurona motora al músculo esquelético , y los receptores nicotínicos del cerebro, en particular en relación con la adicción a la nicotina.

Desde mediados de los años 1980, el grupo estudió la compartimentación de la célula muscular durante el desarrollo, como modelo de sinaptogénesis y en relación con el trabajo teórico sobre la epigénesis. En particular, el grupo se centró en la acumulación de receptores nicotínicos en la región postsináptica durante el desarrollo, concomitante a un cambio de identidad del receptor. Pudieron descifrar las diferentes vías de señalización involucradas en la respuesta a la actividad sináptica, mostrando que la acumulación resultó de una inhibición de la transcripción génica fuera de la región sináptica debido a la actividad eléctrica que desencadena una captación de calcio y la activación de PKC, [50] [51] [52] [53] y una estimulación de la transcripción génica en la sinapsis por el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) que activa la PKA [54] [55] [56] y la ARIA (heregulina) que activa las cascadas de tirosina quinasa. [57] [58]

En la década de 1990, Changeux fue cambiando progresivamente su interés desde la unión neuromuscular hacia los receptores nicotínicos expresados ​​en el cerebro. Entre los logros notables del grupo se encuentra el descubrimiento de que los receptores nicotínicos neuronales son altamente permeables al calcio [59] , lo que explica el efecto positivo de los receptores nicotínicos en la liberación de muchos neurotransmisores en el cerebro. [60]

El grupo también descubrió que el receptor nicotínico está regulado por una variedad de "moduladores alostéricos" como: 1. iones de calcio [61] (Esto también fue descubierto independientemente por el grupo de John Dani [62] ), cuyos sitios de unión fueron identificados posteriormente [19] [63] y localizados en el dominio extracelular, en la interfaz entre subunidades (Le Novère et al. 2002); 2. ivermectina [18] que se comporta como un potente modulador alostérico positivo que se une a un sitio presente en el dominio transmembrana (donde también se unen los anestésicos generales [64] ); 3. fosforilación del dominio citoplasmático [65] que regula la desensibilización.

A mediados de los años 1990, Changeux concentró la mayor parte de su interés en la función de los receptores nicotínicos en los ganglios basales y, en particular, en el sistema dopaminérgico mesencefálico. Utilizando ratones a los que se les habían eliminado los genes de los receptores nicotínicos, el grupo caracterizó los tipos de subunidades de receptores presentes en las células dopaminérgicas [66] [67] [68] e identificó los receptores principalmente responsables de la dependencia a la nicotina, formados por las subunidades α4, α6 y β2. [69] [70]

Modelado de la cognición

Desde mediados de los años 1990, Changeux desarrolló una actividad de modelado computacional para investigar las bases neuronales de las funciones cognitivas. Esta investigación se realizó principalmente en colaboración con Stanislas Dehaene , que ahora dirige la Unidad de Neuroimagen Cognitiva del INSERM-CEA. En particular, modelaron la adquisición del reconocimiento de cantos en las aves [71] y el desarrollo de habilidades numéricas. [72] Más recientemente, Dehaene y Changeux desarrollaron un modelo neuronal para el acceso a la conciencia basado en un reclutamiento de redes de neuronas en todo el cerebro con axones de largo alcance, conocido como el espacio de trabajo neuronal global. [73] [74] El modelo podría tener aplicaciones clínicas, por ejemplo, para comprender el mecanismo del coma, la acción de los anestésicos generales [75] o la adicción a las drogas [76].

Actividades profesionales y no científicas

La publicación de su libro Neuronal Man: The Biology of The Mind en 1985 le dio a Changeux el estatus de celebridad para el público en general. Desde entonces, fue autor o coautor de varios otros libros inspirados en su enseñanza en el Collège de France: en particular, Conversations on Mind Matter and Mathematics con el matemático Alain Connes (1998), What Makes Us Think con el filósofo Paul Ricoeur (2002) y Physiology of truth (2002) que se reconocen por haber iniciado un diálogo instructivo entre las dos disciplinas a menudo hostiles de la neurociencia y la filosofía. También se ha preocupado por las relaciones entre la experiencia estética y el cerebro en Raison & Plaisir (1994), The true the good the beautiful: a neurobiological approach (2012) y recientemente Les neurones enchantés (2014) donde debate la cuestión de la creación artística con los compositores musicales Pierre Boulez y Philippe Manoury. Changeux recibió el Premio Lewis Thomas por escribir sobre ciencia, Universidad Rockefeller, Nueva York, 2005.

Changeux también ha sido curador de tres importantes exposiciones sobre arte y ciencia: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux en 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (con Gérard Régnier) Galerías nacionales del Grand Palais Paris en 1993-1994 y La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Arte y ciencia: de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy en 2005. Changeux también preside la comisión interministerial para la conservación del patrimonio artístico francés desde 1989 y es miembro del consejo científico. de la Agencia Internacional de Museos desde 2007.

Por último, a lo largo de su carrera, Changeux se ha preocupado por las consecuencias éticas para la ciudad y para la sociedad en general de los recientes avances en neurociencias. Changeux dirigió el Comité Consultivo Nacional de Bioética en Francia de 1992 a 1998. Organizó una conferencia científica sobre el tema, que dio lugar a un libro que editó, fondements naturel de l'ethique . Actualmente es copresidente de la división de Ética y Sociedad del Programa Europeo del Cerebro Humano (desde 2013).

También forma parte del Consejo de Gobernadores Científicos del Scripps Research Institute , un instituto de investigación biomédica independiente sin fines de lucro.

Reconocimiento público

Principales premios y reconocimientos científicos

Membresías académicas y títulos honoríficos

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (Farmacología), 1974; Academia de Medicina de Turín, 1976; Academia Nacional de Ciencias , Washington (EE.UU.) (asociado extranjero), 1983; Real Academia de Ciencias, Estocolmo, (Suecia) (miembro extranjero), 1985; Academia de Ciencias, París, 1988; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruselas) (miembro honorario extranjero), 1988; Academia Europaea (miembro fundador), 1988; Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , Boston, (EE.UU.) (miembro extranjero), 1994; Academia Rumana de Ciencias Médicas, Bucarest (miembro extranjero), 1996; Instituto de Medicina de las Academias Nacionales, Washington, (EE.UU.) (asociado extranjero), 2000; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venecia (Italia), 2001; Academia Húngara de Ciencias, Budapest (miembro asociado extranjero), 2004; Academia Europea de Ciencias, Bruselas (miembro), 2004; Academia Internacional de Humanismo; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (miembro extranjero), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Roma, (Italia) (miembro extranjero), 2010.

Doctor honoris causa: Universidades de Turín, Italia, 1989; Dundee, Escocia, 1992; Ginebra, Suiza, 1994; Estocolmo, Suecia, 1994; Lieja, Bélgica, 1996; Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Suiza, 1996; University of Southern California, Los Ángeles, EE.UU., 1997; Bath, Reino Unido, 1997; Universidad de Montreal, Canadá, 2000; The Hebrew University of Jerusalem, Israel, 2004; Ohio State University, Columbus, EE.UU., 2007; Universidad de Buenos Aires, Argentina, 2010.

Miembro honorario del Programa de Investigación en Neurociencias, MIT y Universidad Rockefeller (EE.UU.), desde 1984; Miembro honorario de la Sociedad Bioquímica Japonesa, Sendai, Japón, 1985; Miembro honorario de la Asociación Americana de Neurología, 1988; Miembro honorario del University College London, 1990; Miembro de Honor con título extranjero de la Société Belge de Neurologie, Bruselas, 1991; Miembro de la Organización Europea de Biología Molecular.

Honores no científicos

Grand Croix dans l'Ordre de la Légion d'Honneur, 2010; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995; Commandeur dans l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Publicaciones científicas de importancia histórica

Libros de Jean-Pierre Changeux

Referencias

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