Modelo Monod-Wyman-Changeux

Modelo bioquímico de transiciones de proteínas.

Una transición alostérica de una proteína entre los estados R y T, estabilizada por un agonista, un inhibidor y un sustrato.

En bioquímica , el modelo Monod-Wyman-Changeux ( modelo MWC , también conocido como modelo de simetría ) describe transiciones alostéricas de proteínas formadas por subunidades idénticas. Fue propuesto por Jean-Pierre Changeux en su tesis doctoral y descrito por Jacques Monod , Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux . ^{[1] [2]} Contrasta con el modelo secuencial y la presentación del sustrato . ^[3]

El concepto de dos estados simétricos distintos es el postulado central del modelo MWC. La idea principal es que las proteínas reguladas , como muchas enzimas y receptores , existen en diferentes estados interconvertibles en ausencia de cualquier regulador . La proporción de los diferentes estados conformacionales está determinada por el equilibrio térmico . Este modelo está definido por las siguientes reglas:

1. Una proteína alostérica es un oligómero de protómeros que están relacionados simétricamente (para la hemoglobina, supondremos, en aras de la simplicidad algebraica, que las cuatro subunidades son funcionalmente idénticas).
2. Cada protómero puede existir en (al menos) dos estados conformacionales, denominados T y R; estos estados están en equilibrio independientemente de que el ligando esté unido al oligómero o no.
3. El ligando puede unirse a un protómero en cualquier conformación. Sólo el cambio conformacional altera la afinidad de un protómero por el ligando. Los reguladores simplemente desplazan el equilibrio hacia un estado u otro. Por ejemplo, un agonista estabilizará la forma activa de un receptor farmacológico . Fenomenológicamente, parece como si el agonista provocara la transición conformacional. Una característica crucial del modelo es la disociación entre la función de unión (la fracción de proteína unida al regulador) y la función de estado (la fracción de proteína en estado activado), véase más adelante. En los modelos mencionados de "ajuste inducido", esas funciones son idénticas.

En el modelo histórico, cada unidad alostérica, llamada protómero (generalmente se supone que es una subunidad), puede existir en dos estados conformacionales diferentes, denominados estados 'R' (para relajado) o 'T' (para tiempo). En cualquier molécula, todos los protómeros deben estar en el mismo estado. Es decir, todas las subunidades deben estar en el estado R o T. Este modelo no permite proteínas con subunidades en diferentes estados. El estado R tiene una mayor afinidad por el ligando que el estado T. Por eso, aunque el ligando puede unirse a la subunidad cuando se encuentra en cualquier estado, la unión de un ligando aumentará el equilibrio a favor del estado R.

Se pueden derivar dos ecuaciones que expresan la ocupación fraccionaria del sitio de unión del ligando ( ) y la fracción de las proteínas en el estado R ( ): ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle {\bar {R}}}$

$${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {Lc\alpha \cdot (1+c\alpha )^{n-1}+\alpha \cdot (1+\alpha )^{n-1}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}}$$

$${\displaystyle {\bar {R}}={\frac {(1+\alpha )^{n}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}}$$

Donde está la constante alostérica, es decir, la proporción de proteínas en los estados T y R en ausencia de ligando, es la proporción de las afinidades de los estados R y T por el ligando, y , la concentración normalizada de ligando. No es inmediatamente obvio que la expresión for sea una forma de la ecuación de Adair , pero de hecho lo es, como se puede ver multiplicando las expresiones entre paréntesis y comparando los coeficientes de las potencias de con los coeficientes correspondientes en la ecuación de Adair. ^[4] ${\displaystyle L=[T]_{0}/[R]_{0}}$ ${\displaystyle c=K_{R}/K_{T}}$ ${\displaystyle \alpha =[X]/K_{R}}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle \alpha }$ ${\displaystyle K}$

Este modelo explica las propiedades de unión sigmoidea (es decir, cooperatividad positiva ), ya que un cambio en la concentración del ligando en un rango pequeño conducirá a un gran aumento en la proporción de moléculas en el estado R y, por lo tanto, conducirá a una alta asociación del ligando al estado R. proteína. No puede explicar la cooperatividad negativa.

El modelo MWC resultó muy popular en enzimología y farmacología , aunque se ha demostrado que es inapropiado en un cierto número de casos. El mejor ejemplo de una aplicación exitosa del modelo es la regulación de la función de la hemoglobina . Varios autores han propuesto extensiones del modelo para redes de proteínas. ^{[5] [6] [7]} Edelstein argumentó que el modelo MWC daba una mejor explicación de los datos de hemoglobina que el modelo secuencial ^[3] . ^[8] Él y Changeux ^[9] aplicaron el modelo a la transducción de señales. Changeux ^[10] ha analizado el estado del modelo después de 50 años.

Ver también

• Modelo secuencial

Referencias

1. Monod, J; Wyman, J; Changeux, J.-P. (1965). "Sobre la naturaleza de las transiciones alostéricas: un modelo plausible". J. Mol. Biol . 12 (1): 88-118. doi :10.1016/S0022-2836(65)80285-6. PMID  14343300.
2. Changeux, J.-P. (1964). "Interacciones alostéricas interpretadas en términos de estructura cuaternaria". Simplicidad de Brookhaven. Biol . 17 : 232–249. PMID  14246265.
3. Koshland, DE Jr.; Némethy, G.; Filmador, D. (1966). "Comparación de datos de unión experimentales y modelos teóricos en proteínas que contienen subunidades". Bioquímica . 5 (1): 365–385. doi :10.1021/Bi00865A047. PMID  5938952.
4. Cornish-Bowden, A. Fundamentos de la cinética enzimática (4ª ed.). Weinheim, Alemania: Wiley-Blackwell. págs. 306–310.
5. Changeux, JP; Thiéry, J.; Tung, Y.; Kittel, C. (1967). "Sobre la cooperatividad de las membranas biológicas". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 57 (2): 335–341. doi : 10.1073/Pnas.57.2.335 . PMC 335510 . PMID  16591474. 
6. Wyman, J/ (1969). "Posibles efectos alostéricos en sistemas biológicos extendidos". J. Mol. Biol . 39 (3): 523–538. doi :10.1016/0022-2836(69)90142-9. PMID  5357210.
7. Duque, TAJ; Le Novère, N.; Bray, D. (2001). "Difusión conformacional en un anillo de proteínas: un enfoque estocástico del alosterio". J. Mol. Biol . 308 (3): 541–553. doi :10.1006/jmbi.2001.4610. PMID  11327786.
8. Edelstein, SJ (1971). "Extensiones del modelo alostérico de hemoglobina". Naturaleza . 230 (5291): 224–227. doi :10.1038/230224A0. PMID  4926711. S2CID  4201272.
9. Changeux, JP; Edelstein, SJ (2005). "Mecanismos alostéricos de transducción de señales". Ciencia . 308 (5727): 1424-1428. doi : 10.1126/ciencia.1108595. PMID  15933191. S2CID  10621930.
10. Changeux, Jean-Pierre (2012). "Allostery y el modelo Monod-Wyman-Changeux después de 50 años". Revista Anual de Biofísica . 41 (1): 103–133. doi :10.1146/annurev-biophys-050511-102222. PMID  22224598. S2CID  25909068.