El modelo secuencial (también conocido como modelo KNF ) es una teoría que describe la cooperatividad de las subunidades proteicas . [1] Postula que la conformación de una proteína cambia con cada unión de un ligando , cambiando así secuencialmente su afinidad por el ligando en los sitios de unión vecinos. Proporciona una explicación para la unión cooperativa .
Este modelo para la regulación alostérica de enzimas sugiere que las subunidades de las proteínas multiméricas tienen dos estados conformacionales. [1] La unión del ligando provoca un cambio conformacional en las otras subunidades de la proteína multimérica. Aunque las subunidades pasan por cambios conformacionales de forma independiente (a diferencia del modelo MWC ), el cambio de una subunidad hace que las otras subunidades tengan más probabilidades de cambiar, al reducir la energía necesaria para que las subunidades posteriores experimenten el mismo cambio conformacional. En elaboración, la unión de un ligando a una subunidad cambia la forma de la proteína, lo que hace que sea más favorable termodinámicamente para las otras subunidades cambiar la conformación al estado de alta afinidad. La unión del ligando también puede resultar en cooperatividad negativa, o una afinidad reducida para el ligando en el siguiente sitio de unión, una característica que hace que el modelo KNF sea distinto del modelo MWC, que sugiere solo cooperatividad positiva. [2] [3] Se llama KNF en honor a Koshland , Némethy y Filmer, quienes sugirieron por primera vez el modelo. [1]
La afinidad de una proteína multimérica por un ligando cambia al unirse a un ligando, un proceso conocido como cooperatividad. Este fenómeno fue descubierto por primera vez por Christian Bohr en su análisis de la hemoglobina , cuya afinidad de unión por el oxígeno molecular aumenta a medida que el oxígeno se une a sus subunidades. [1] El modelo concertado (o modelo MWC o modelo de simetría) proporciona una base teórica para comprender este fenómeno. El modelo propone que las proteínas multiméricas existen en dos estados separados, T y R. Tras la unión del ligando, el equilibrio entre los dos estados se desplaza hacia el estado R, que se cree que es el resultado de cambios en la conformación de la proteína debido a la unión del ligando. El modelo es útil para describir la curva de unión sigmoidea de la hemoglobina. [4]
El modelo KNF (o modelo de ajuste inducido o modelo secuencial) surgió para abordar la posibilidad de estados de unión diferenciales. [5] Desarrollado por Koshland, Némethy y Filmer en 1966, el modelo KNF describe la cooperatividad como un proceso secuencial, donde la unión del ligando altera la conformación, y por lo tanto la afinidad, de las subunidades proximales de la proteína, lo que da como resultado varias conformaciones diferentes que tienen afinidades variables para un ligando dado. Este modelo sugiere que el modelo MWC simplifica en exceso la cooperatividad en el sentido de que no tiene en cuenta los cambios conformacionales de los sitios de unión individuales, optando en cambio por sugerir un único cambio conformacional de toda la proteína. [4]
El modelo KNF sigue la teoría estructural del modelo de ajuste inducido de la unión del sustrato a una enzima. [5] Un ligero cambio en la conformación de una enzima mejora su afinidad de unión al estado de transición del ligando, catalizando así una reacción. Esto sigue el modelo KNF, que modela la cooperatividad como el cambio de conformación del sitio de unión del ligando tras la unión del ligando a otra subunidad.
Dos supuestos esenciales guían el modelo KNF: [6]
El modelo KNF caracteriza a las enzimas que exhiben lo que Koshland y Hamadi denominaron en 2002 cooperatividad i3 . [ 2] Este término se utiliza simplemente para describir la naturaleza estructural del modelo secuencial, ya que los autores no ofrecen otras descripciones propuestas o tipos de cooperatividad. [7] Estas tres propiedades son las siguientes:
La naturaleza i3 de una proteína multimérica que actúa de manera cooperativa es útil para estandarizar la base estructural y física del modelo secuencial mediante la verificación del modelo.
La característica diferenciadora principal entre el modelo MWC y el modelo KNF radica en la escala de los cambios conformacionales. [6] Mientras que ambos sugieren que la afinidad de una proteína por un ligando dado cambia al unirse el ligando, el modelo MWC sugiere que esto ocurre por un cambio conformacional cuaternario que involucra a toda la proteína, pasando del estado T a favorecer el estado R. Por otro lado, el modelo KNF sugiere que estos cambios conformacionales ocurren a nivel de la estructura terciaria dentro de la proteína, ya que las subunidades vecinas cambian de conformación con la unión sucesiva del ligando. [8]
A diferencia del modelo MWC, el modelo KNF ofrece la posibilidad de una "cooperatividad negativa". [2] [6] Este término describe una reducción de la afinidad de los otros sitios de unión de una proteína por un ligando después de la unión de uno o más de los ligandos a sus subunidades. El modelo MWC solo permite la cooperatividad positiva, donde un único cambio conformacional de los estados T a R da como resultado un aumento de la afinidad por el ligando en los sitios de unión no ligados. Por lo tanto, la unión del ligando al estado T no puede aumentar la cantidad de proteína en el estado T, o de baja afinidad.
La cooperatividad negativa se observa en varias moléculas biológicamente significativas, incluidas la tirosil-ARNt sintetasa y la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. [3] [6] De hecho, en una revisión sistemática de la literatura realizada en 2002 por Koshland y Hamadani, la misma revisión de la literatura que acuñó el término cooperatividad i3 , se observa que las proteínas que cooperan negativamente componen un poco menos del 50% de las proteínas estudiadas científicamente que muestran cooperatividad, mientras que las proteínas que cooperan positivamente componen el resto, un poco más del 50%. [2]
La hemoglobina , una proteína tetramérica que transporta cuatro moléculas de oxígeno , es una proteína de gran relevancia biológica que ha sido objeto de debate en el alosterio. Presenta una curva de unión sigmoidea, lo que indica cooperatividad. Si bien la mayoría de las pruebas científicas apuntan a una cooperatividad concertada, [9] [10] la investigación sobre las afinidades de subunidades hemo específicas por el oxígeno ha revelado que, en determinadas condiciones fisiológicas, las subunidades pueden mostrar propiedades de alosterio secuencial. [11] Los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) muestran que, en presencia de fosfato, las subunidades hemo alfa de la hemoglobina adulta humana desoxigenada muestran una mayor afinidad por el oxígeno molecular, en comparación con las subunidades beta. Los resultados sugieren un modelo concertado modificado, en el que las subunidades alfa tienen una mayor afinidad por el oxígeno en el estado T cuaternario de baja afinidad, o un modelo secuencial, en el que la unión de fosfato crea un estado parcialmente oligomerizado que estabiliza una forma de baja afinidad de las subunidades beta, distinta de un estado T o R. [11] Por lo tanto, dependiendo de las condiciones fisiológicas, una combinación de los modelos MWC y KNF parece describir de manera más completa las características de unión de la hemoglobina. [9]
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