Modelo Monod-Wyman-Changeux

Modelo bioquímico de las transiciones de proteínas

Una transición alostérica de una proteína entre los estados R y T, estabilizada por un agonista, un inhibidor y un sustrato.

En bioquímica , el modelo Monod–Wyman–Changeux ( modelo MWC , también conocido como modelo de simetría ) describe las transiciones alostéricas de proteínas formadas por subunidades idénticas. Fue propuesto por Jean-Pierre Changeux en su tesis doctoral y descrito por Jacques Monod , Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux . ^{[1] [2]} Contrasta con el modelo secuencial y de presentación de sustrato . ^[3]

El concepto de dos estados simétricos distintos es el postulado central del modelo MWC. La idea principal es que las proteínas reguladas , como muchas enzimas y receptores , existen en diferentes estados interconvertibles en ausencia de cualquier regulador . La relación de los diferentes estados conformacionales está determinada por el equilibrio térmico . Este modelo se define por las siguientes reglas:

1. Una proteína alostérica es un oligómero de protómeros que están relacionados simétricamente (para la hemoglobina, asumiremos, por el bien de la simplicidad algebraica, que las cuatro subunidades son funcionalmente idénticas).
2. Cada protómero puede existir en (al menos) dos estados conformacionales, designados T y R; estos estados están en equilibrio independientemente de que el ligando esté unido o no al oligómero.
3. El ligando puede unirse a un protómero en cualquiera de las dos conformaciones. Sólo el cambio conformacional altera la afinidad de un protómero por el ligando. Los reguladores simplemente desplazan el equilibrio hacia un estado u otro. Por ejemplo, un agonista estabilizará la forma activa de un receptor farmacológico . Fenomenológicamente, parece como si el agonista provocara la transición conformacional. Una característica crucial del modelo es la disociación entre la función de unión (la fracción de proteína unida al regulador) y la función de estado (la fracción de proteína en el estado activado), véase más abajo. En los modelos denominados de "ajuste inducido", esas funciones son idénticas.

En el modelo histórico, cada unidad alostérica, llamada protómero (que generalmente se considera una subunidad), puede existir en dos estados conformacionales diferentes: los designados como estados "R" (relajado) o "T" (tenso). En cualquier molécula, todos los protómeros deben estar en el mismo estado. Es decir, todas las subunidades deben estar en el estado R o en el estado T. Este modelo no permite proteínas con subunidades en estados diferentes. El estado R tiene una mayor afinidad por el ligando que el estado T. Por eso, aunque el ligando puede unirse a la subunidad cuando está en cualquiera de los dos estados, la unión de un ligando aumentará el equilibrio a favor del estado R.

Se pueden derivar dos ecuaciones que expresan la ocupación fraccional del sitio de unión del ligando ( ) y la fracción de proteínas en el estado R ( ): ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle {\bar {R}}}$

$${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {Lc\alpha \cdot (1+c\alpha )^{n-1}+\alpha \cdot (1+\alpha )^{n-1}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}}$$

$${\displaystyle {\bar {R}}={\frac {(1+\alpha )^{n}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}}$$

Donde es la constante alostérica, es decir, la relación de proteínas en los estados T y R en ausencia de ligando, es la relación de las afinidades de los estados R y T por el ligando, y , la concentración normalizada de ligando. No es inmediatamente obvio que la expresión para sea una forma de la ecuación de Adair , pero de hecho lo es, como se puede ver multiplicando las expresiones entre paréntesis y comparando los coeficientes de las potencias de con los coeficientes correspondientes en la ecuación de Adair. ^[4] ${\displaystyle L=[T]_{0}/[R]_{0}}$ ${\displaystyle c=K_{R}/K_{T}}$ ${\displaystyle \alpha =[X]/K_{R}}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle \alpha }$ ${\displaystyle K}$

Este modelo explica las propiedades de unión sigmoideas (es decir, la cooperatividad positiva ) ya que el cambio en la concentración de ligando en un rango pequeño conducirá a un gran aumento en la proporción de moléculas en el estado R y, por lo tanto, conducirá a una alta asociación del ligando con la proteína. No puede explicar la cooperatividad negativa.

El modelo MWC resultó muy popular en enzimología y farmacología , aunque se ha demostrado inadecuado en un cierto número de casos. El mejor ejemplo de una aplicación exitosa del modelo es la regulación de la función de la hemoglobina . Varios autores han propuesto extensiones del modelo para redes de proteínas. ^{[5] [6] [7]} Edelstein argumentó que el modelo MWC daba una mejor explicación de los datos de la hemoglobina de lo que podía hacerlo el modelo secuencial ^[3] . ^[8] Él y Changeux ^[9] aplicaron el modelo a la transducción de señales. Changeux ^[10] ha analizado el estado del modelo después de 50 años.

Véase también

• Modelo secuencial

Referencias

1. Monod, J; Wyman, J; Changeux, J.-P. (1965). "Sobre la naturaleza de las transiciones alostéricas: un modelo plausible". J. Mol. Biol . 12 (1): 88–118. doi :10.1016/S0022-2836(65)80285-6. PMID  14343300.
2. Changeux, J.-P. (1964). "Interacciones alostéricas interpretadas en términos de estructura cuaternaria". Brookhaven Symp. Biol . 17 : 232–249. PMID  14246265.
3. Koshland, DE Jr.; Némethy, G.; Filmer, D. (1966). "Comparación de datos de unión experimentales y modelos teóricos en proteínas que contienen subunidades". Bioquímica . 5 (1): 365–385. doi :10.1021/Bi00865A047. PMID  5938952.
4. Cornish-Bowden, A. Fundamentos de la cinética enzimática (4.ª ed.). Weinheim, Alemania: Wiley-Blackwell. págs. 306–310.
5. Changeux, J.-P.; Thiery, J.; Tung, Y.; Kittel, C. (1967). "Sobre la cooperatividad de las membranas biológicas". Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU . . 57 (2): 335–341. doi : 10.1073/Pnas.57.2.335 . PMC 335510 . PMID  16591474. 
6. Wyman, J/ (1969). "Posibles efectos alostéricos en sistemas biológicos extendidos". J. Mol. Biol . 39 (3): 523–538. doi :10.1016/0022-2836(69)90142-9. PMID  5357210.
7. Duke, TAJ; Le Novère, N.; Bray, D. (2001). "Dispersión conformacional en un anillo de proteínas: un enfoque estocástico para la alosteria". J. Mol. Biol . 308 (3): 541–553. doi :10.1006/jmbi.2001.4610. PMID  11327786.
8. Edelstein, SJ (1971). "Extensiones del modelo alostérico para la hemoglobina". Nature . 230 (5291): 224–227. doi :10.1038/230224A0. PMID  4926711. S2CID  4201272.
9. Changeux, J.-P.; Edelstein, SJ (2005). "Mecanismos alostéricos de transducción de señales". Science . 308 (5727): 1424–1428. doi :10.1126/science.1108595. PMID  15933191. S2CID  10621930.
10. Changeux, Jean-Pierre (2012). "Alostério y el modelo Monod-Wyman-Changeux después de 50 años". Revisión anual de biofísica . 41 (1): 103–133. doi :10.1146/annurev-biophys-050511-102222. PMID  22224598. S2CID  25909068.