Las ceramidas son una familia de moléculas lipídicas cerosas . Una ceramida está compuesta de esfingosina y un ácido graso unidos por un enlace amida . Las ceramidas se encuentran en altas concentraciones dentro de la membrana celular de las células eucariotas , ya que son lípidos componentes que forman la esfingomielina , uno de los principales lípidos de la bicapa lipídica . [1] Contrariamente a las suposiciones anteriores de que las ceramidas y otros esfingolípidos encontrados en la membrana celular eran puramente elementos estructurales de soporte, la ceramida puede participar en una variedad de señalización celular : los ejemplos incluyen la regulación de la diferenciación , la proliferación y la muerte celular programada (PCD) de las células .
La palabra ceramida proviene del latín cera ( cera ) y amida . La ceramida es un componente de la vérnix caseosa , la sustancia blanca cerosa o parecida al queso que recubre la piel de los bebés recién nacidos.
Existen tres vías principales de generación de ceramidas. En primer lugar, la vía de la esfingomielinasa utiliza una enzima para descomponer la esfingomielina en la membrana celular y liberar ceramida. En segundo lugar, la vía de novo crea ceramida a partir de moléculas menos complejas. En tercer lugar, en la vía de "rescate", los esfingolípidos que se descomponen en esfingosina se reutilizan mediante reacilación para formar ceramida.
La hidrólisis de la esfingomielina es catalizada por la enzima esfingomielinasa . Debido a que la esfingomielina es uno de los cuatro fosfolípidos comunes que se encuentran en la membrana plasmática de las células, las implicaciones de este método de generación de ceramida es que la membrana celular es el objetivo de las señales extracelulares que conducen a la muerte celular programada. Hay investigaciones que sugieren que cuando la radiación ionizante causa apoptosis en algunas células, la radiación conduce a la activación de la esfingomielinasa en la membrana celular y, en última instancia, a la generación de ceramida. [2]
La síntesis de novo de ceramida comienza con la condensación de palmitato y serina para formar 3-ceto-dihidroesfingosina. Esta reacción es catalizada por la enzima serina palmitoil transferasa y es el paso limitante de la velocidad de la vía. A su vez, la 3-ceto-dihidroesfingosina se reduce a dihidroesfingosina , que luego es seguida por la acilación por la enzima (dihidro)ceramida sintasa para producir dihidroceramida. La reacción final para producir ceramida es catalizada por la dihidroceramida desaturasa . La síntesis de novo de ceramida ocurre en el retículo endoplasmático . La ceramida es posteriormente transportada al aparato de Golgi por tráfico vesicular o por la proteína de transferencia de ceramida CERT. Una vez en el aparato de Golgi, la ceramida puede ser metabolizada aún más a otros esfingolípidos , como la esfingomielina y los complejos glucoesfingolípidos . [3]
La degradación constitutiva de los esfingolípidos y los glicoesfingolípidos tiene lugar en los compartimentos subcelulares ácidos, los endosomas tardíos y los lisosomas , con el objetivo final de producir esfingosina. En el caso de los glicoesfingolípidos, las exohidrolasas que actúan a pH ácidos óptimos provocan la liberación gradual de unidades de monosacáridos desde el final de las cadenas de oligosacáridos, dejando solo la porción de esfingosina de la molécula, que luego puede contribuir a la generación de ceramidas. La ceramida puede ser hidrolizada aún más por la ceramidasa ácida para formar esfingosina y un ácido graso libre, los cuales pueden salir del lisosoma, a diferencia de la ceramida. Las bases esfingoides de cadena larga liberadas del lisosoma pueden luego volver a ingresar a las vías para la síntesis de ceramida y/o esfingosina-1-fosfato . La vía de recuperación reutiliza bases esfingoides de cadena larga para formar ceramida a través de la acción de la ceramida sintasa. Por lo tanto, los miembros de la familia de la ceramida sintasa probablemente atrapan la esfingosina libre liberada del lisosoma en la superficie del retículo endoplasmático o en las membranas asociadas al retículo endoplasmático. Se ha estimado que la vía de recuperación contribuye entre el 50% y el 90% de la biosíntesis de esfingolípidos. [4]
Como lípido bioactivo, la ceramida se ha implicado en una variedad de funciones fisiológicas, incluyendo la apoptosis , la detención del crecimiento celular, la diferenciación, la senescencia celular , la migración celular y la adhesión. [3] También se han sugerido funciones para la ceramida y sus metabolitos posteriores en una serie de estados patológicos, incluyendo el cáncer , la neurodegeneración , la diabetes , la patogénesis microbiana, la obesidad y la inflamación . [5] [6]
Varias ceramidas distintas predicen potentemente eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), a saber, C16: 0, C18: 0 y C24: 1, aunque C24: 0 tiene una relación inversa. [7] [8] C16-C18 son perjudiciales en el hígado. [7] Los niveles de ceramida se correlacionan positivamente con la inflamación y el estrés oxidativo en el hígado, y la aparición y progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se asocia con ceramida elevada en los hepatocitos . [8] Se ha demostrado que la ingesta dietética de grasas saturadas aumenta la ceramida sérica y aumenta la resistencia a la insulina . [7] Aunque los estudios iniciales mostraron una mayor resistencia a la insulina en el músculo, los estudios posteriores también mostraron una mayor resistencia a la insulina en el hígado y el tejido adiposo . [8] Las intervenciones que limitan la síntesis de ceramida o aumentan la degradación de ceramida conducen a una mejor salud (reducción de la resistencia a la insulina y reducción de la enfermedad del hígado graso , por ejemplo). [7]
Las ceramidas inducen resistencia a la insulina en el músculo esquelético cuando se sintetizan como resultado de la activación de los receptores TLR4 por parte de las grasas saturadas . [9] Las grasas insaturadas no tienen este efecto. [9] Las ceramidas inducen resistencia a la insulina en muchos tejidos mediante la inhibición de la señalización Akt/PKB . [10] La agregación de colesterol LDL por ceramida provoca retención de LDL en las paredes arteriales, lo que conduce a la aterosclerosis . [11] Las ceramidas provocan disfunción endotelial mediante la activación de la proteína fosfatasa 2 (PP2A). [12] En las mitocondrias, la ceramida suprime la cadena de transporte de electrones e induce la producción de especies reactivas de oxígeno . [13]
Una de las funciones más estudiadas de la ceramida se relaciona con su función como molécula proapoptótica. La apoptosis , o muerte celular programada de tipo I , es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular normal y es una respuesta fisiológica importante a muchas formas de estrés celular. Se ha encontrado acumulación de ceramida después del tratamiento de células con una serie de agentes apoptóticos, incluida la radiación ionizante, [2] [14] luz ultravioleta , [15] TNF-alfa , [16] y agentes quimioterapéuticos . Esto sugiere un papel de la ceramida en las respuestas biológicas de todos estos agentes. Debido a sus efectos inductores de apoptosis en células cancerosas, la ceramida se ha denominado el "lípido supresor de tumores". Varios estudios han intentado definir más a fondo el papel específico de la ceramida en los eventos de muerte celular y algunas pruebas sugieren que la ceramida funciona aguas arriba de las mitocondrias en la inducción de la apoptosis. Sin embargo, debido a la naturaleza conflictiva y variable de los estudios sobre el papel de la ceramida en la apoptosis, el mecanismo por el cual este lípido regula la apoptosis sigue siendo difícil de alcanzar. [17]
El estrato córneo es la capa más externa de la epidermis . [18] [19] [20] Está compuesto de corneocitos diferenciados terminalmente y enucleados que residen dentro de una matriz lipídica, como "ladrillos y mortero". Junto con el colesterol y los ácidos grasos libres, las ceramidas forman el mortero lipídico, una barrera impermeable al agua que evita la pérdida de agua por evaporación. Como regla general, la matriz lipídica epidérmica está compuesta por una mezcla equimolar de ceramidas (~50% en peso), colesterol (~25% en peso) y ácidos grasos libres (~15% en peso), con cantidades más pequeñas de otros lípidos también presentes. [21] [22] La barrera lipídica también protege contra la entrada de microorganismos. [20]
Las ceramidas epidérmicas tienen una diversidad de estructuras y pueden clasificarse ampliamente como ceramidas AS y NS; dihidroceramidas ADS y NDS; 6-hidroxiceramidas AH, EOH y NH; fitoceramidas AP y NP; y acilceramidas EOH y EOS, ver figura.
[18] La diversidad de estructuras de ceramidas sin duda desempeña un papel importante en los atributos únicos del estrato córneo en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, el estrato córneo de la cara es delgado y flexible para adaptarse a diferentes expresiones faciales. En contraste, el estrato córneo que cubre el talón del pie es grueso y rígido para proteger contra los traumatismos. En consonancia con estos cambios estructurales, existen alteraciones específicas de cada parte del cuerpo en el lipidoma epidérmico, incluidos cambios en la abundancia relativa de las diferentes estructuras de ceramidas epidérmicas. [18]
De manera similar a las alteraciones específicas del sitio corporal en la abundancia de ceramida, también hay cambios bien caracterizados en la expresión de ceramida epidérmica en pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel. En el trastorno hiperplásico psoriasis , los investigadores han informado un aumento en las ceramidas AS y NS y una disminución en las ceramidas EOS, AP y NP, lo que puede contribuir a un defecto en la barrera de impermeabilidad al agua de la piel. [23] [24] [22] Al estudiar la expresión de ceramida en pacientes con dermatitis atópica y psoriasis , otros investigadores han informado que en lugar de centrarse en las clases de ceramida, la longitud de la base esfingoide de la ceramida y la longitud de la cadena de ácidos grasos tienen la influencia más fuerte en la probabilidad de que una estructura particular de ceramida se regule al alza o a la baja en la piel inflamada. [18] Los niveles de ceramida en la piel, el cabello y las uñas pueden reducirse debido a cambios ambientales (como aire seco/contaminado), uso de sulfatos agresivos, calor excesivo (incluido el peinado con calor), exposición a rayos UV y envejecimiento biológico. [25]
La inhibición de la síntesis de ceramida con miriocina en ratones obesos puede conducir a una mejor señalización de leptina y a una menor resistencia a la insulina al disminuir la expresión de SOCS-3 . [26] Un nivel elevado de ceramida puede causar resistencia a la insulina al inhibir la capacidad de la insulina para activar la vía de transducción de señales de insulina y/o a través de la activación de JNK . [27]
Actualmente, no está claro cómo actúa la ceramida como molécula de señalización.
Una hipótesis es que la ceramida generada en la membrana plasmática mejora la rigidez de la membrana y estabiliza las plataformas lipídicas más pequeñas conocidas como balsas lipídicas , lo que les permite servir como plataformas para las moléculas de señalización. Además, como las balsas en una hoja de la membrana pueden inducir cambios localizados en la otra hoja de la bicapa, pueden potencialmente servir como enlace entre las señales del exterior de la célula y las señales que se generarán dentro de la célula.
También se ha demostrado que la ceramida forma grandes canales organizados que atraviesan la membrana externa mitocondrial, lo que conduce a la salida de proteínas del espacio intermembrana. [33] [34] [35]
En la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) debida a ACSF3 , se produce una alteración masiva de la composición de lípidos complejos como resultado de una alteración de la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFAS). [36] [37] Por ejemplo, mientras que la concentración de esfingomielina aumenta notablemente, la concentración de ceramidas disminuye proporcionalmente. [36]
Las ceramidas se pueden encontrar como ingredientes de algunos medicamentos tópicos para la piel que se utilizan para complementar el tratamiento de afecciones de la piel como el eczema . [38] También se utilizan en productos cosméticos como algunos jabones, champús, cremas para la piel y protectores solares. [39] Además, se están explorando las ceramidas como un posible agente terapéutico en el tratamiento del cáncer. [40]
La ceramida rara vez se encuentra en las bacterias. [41] Sin embargo, las bacterias de la familia Sphingomonadaceae la contienen.
La ceramida fosfoetanolamina (CPE) es un esfingolípido que consta de un grupo de cabeza de ceramida y fosfoetanolamina . La CPE es la principal clase de esfingolípidos en algunos invertebrados, como los miembros de Drosophila . En cambio, las células de los mamíferos contienen solo pequeñas cantidades de CPE.
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