Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
Canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L, subunidad alfa 1D (también conocida como Ca v 1.3 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CACNA1D . [5] Los canales Ca v 1.3 pertenecen a la familia Ca v 1, que forman corrientes de calcio de tipo L y son sensibles a la inhibición selectiva por dihidropiridinas (DHP).
Estructura y función
Representación esquemática de la subunidad alfa de VDCC que muestra los cuatro dominios homólogos, cada uno con seis subunidades transmembrana. Los bucles P están resaltados en rojo, las subunidades S4 están marcadas con un signo más que indica carga positiva.
Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son selectivamente permeables a los iones de calcio , mediando el movimiento de estos iones dentro y fuera de las células excitables. En el potencial de reposo , estos canales están cerrados, pero cuando el potencial de membrana se despolariza, estos canales se abren. La entrada de iones de calcio al interior de la célula puede iniciar una gran variedad de procesos dependientes del calcio, incluida la contracción muscular , la expresión genética y la secreción . Los procesos dependientes del calcio se pueden detener reduciendo los niveles de calcio intracelular, lo que, por ejemplo, se puede lograr mediante bombas de calcio . [6]
Los canales de calcio dependientes de voltaje son multiproteínas compuestas por subunidades α1, β, α2δ y γ. La subunidad principal es α1, que forma el poro de selectividad, el sensor de voltaje y el aparato de activación de los VDCC. En los canales Ca v 1.3, la subunidad α1 es α1D. Esta subunidad diferencia los canales Ca v 1.3 de otros miembros de la familia Ca v 1, como el Ca v 1.2 predominante y mejor estudiado , que tiene una subunidad α1C. La importancia de la subunidad α1 también significa que es el objetivo principal de los bloqueadores de los canales de calcio como las dihidropiridinas . Las restantes subunidades β, α2δ y γ tienen funciones auxiliares.
La subunidad α1 tiene cuatro dominios homólogos , cada uno con seis segmentos transmembrana. Dentro de cada dominio homólogo, el cuarto segmento transmembrana (S4) está cargado positivamente, a diferencia de los otros cinco segmentos hidrófobos . Esta característica permite que S4 funcione como sensor de voltaje. Las subunidades alfa-1D pertenecen a la familia Ca v 1, que se caracteriza por corrientes de calcio de tipo L. Específicamente, las subunidades α1D confieren activación de bajo voltaje y corrientes de Ca 2+ que inactivan lentamente , ideales para funciones fisiológicas particulares como la liberación de neurotransmisores en las células ciliadas internas de la cóclea .
Las propiedades biofísicas de los canales de Ca v 1.3 están estrechamente reguladas por un dominio modulador C-terminal (CTM), que afecta tanto a la dependencia del voltaje de la activación como a la inactivación dependiente de Ca 2+ . [7] Ca v 1.3 tiene una baja afinidad por el DHP y se activa en potenciales de membrana por debajo del umbral, lo que los hace ideales para desempeñar un papel en el marcapasos cardíaco . [8]
Regulación
Splicing alternativo
El empalme alternativo postranscripcional de Ca v 1.3 es un mecanismo regulador extenso y vital. El empalme alternativo puede afectar significativamente las propiedades de activación del canal. Comparable al corte y empalme alternativo de las transcripciones de Ca v 1.2, que confiere especificidad funcional, [9] se ha descubierto recientemente que el corte y empalme alternativo, particularmente en el extremo C, afecta las propiedades farmacológicas de Ca v 1.3. [10] [11] Sorprendentemente, se han informado diferencias de hasta 8 veces en la sensibilidad a la dihidropiridina entre isoformas empalmadas alternativamente. [12] [13]
Retroalimentación negativa
"Los canales de Ca v 1.3 están regulados por retroalimentación negativa para lograr la homeostasis del Ca 2+ ". Los iones de calcio son un segundo mensajero crítico , intrínseco a la transducción de señales intracelulares . Se estima que los niveles de calcio extracelular son 12.000 veces mayores que los niveles intracelulares. Durante los procesos dependientes del calcio, el nivel intracelular de calcio aumenta hasta 100 veces. Es de vital importancia regular este gradiente de calcio, sobre todo porque los niveles altos de calcio son tóxicos para las células y pueden inducir apoptosis .
La calmodulina unida a Ca 2+ (CaM) interactúa con Ca v 1.3 para inducir la inactivación dependiente de calcio (CDI). Recientemente, se ha demostrado que la edición de ARN de las transcripciones de Ca v 1.3 es esencial para la CDI. [14] Contrariamente a lo esperado, la edición de ARN no simplemente atenúa la unión de CaM, sino que debilita la unión previa de la calmodulina libre de Ca 2+ (apoCaM) a los canales. El resultado es que el CDI se puede ajustar continuamente mediante cambios en los niveles de CaM.
Significación clínica
Audiencia
Los canales Ca v 1.3 se expresan ampliamente en humanos. [15] En particular, su expresión predomina en las células ciliadas internas de la cóclea (IHC). Se ha demostrado mediante experimentos de patch-clamp que Ca v 1.3 es esencial para el desarrollo normal de IHC y la transmisión sináptica . [16] Por lo tanto, se requiere Ca v 1.3 para una audiencia adecuada. [17]
Células cromafines
Ca v 1.3 se expresan densamente en células cromafines . La activación de bajo voltaje y la lenta inactivación de estos canales los hace ideales para controlar la excitabilidad en estas células. La secreción de catecolaminas de las células cromafines es particularmente sensible a las corrientes de tipo L, asociadas con Ca v 1.3. Las catecolaminas tienen muchos efectos sistémicos en múltiples órganos. Además, los canales tipo L son responsables de la exocitosis en estas células. [18]
Neurodegeneración
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común , en la que la muerte de las células productoras de dopamina en la sustancia negra del mesencéfalo conduce a un deterioro de la función motora, quizás mejor caracterizado por temblor . La evidencia reciente sugiere que los canales Ca v 1.3 Ca 2+ tipo L contribuyen a la muerte de las neuronas dopaminérgicas en pacientes con enfermedad de Parkinson. [8] La actividad basal de estas neuronas también depende de los canales de Ca 2+ de tipo L , como el Ca v 1.3. La actividad de marcapasos continua impulsa transitorios permanentes de calcio somático y dendrítico intracelular, lo que parece hacer que las neuronas de la sustancia negra dopaminérgica sean vulnerables a los factores estresantes que contribuyen a su muerte. Por lo tanto, la inhibición de los canales de tipo L, en particular Ca v 1.3, protege contra la patogénesis del Parkinson en algunos modelos animales. [8] [19] Un ensayo clínico de fase III (STEADY-PD III Archivado el 7 de abril de 2019 en Wayback Machine ) que probó esta hipótesis en pacientes con Parkinson temprano no logró mostrar eficacia para frenar la progresión del Parkinson. [20]
La inhibición de Ca v 1.3 se puede lograr utilizando bloqueadores de los canales de calcio, como las dihidropiridinas (DHP). Estos medicamentos se utilizan desde hace décadas para tratar la hipertensión arterial y la angina. Esto se debe a sus potentes propiedades vasorelajantes, que están mediadas por la inhibición de los canales de calcio tipo Ca v 1.2 L en el músculo liso arterial. [15] Por lo tanto, las reacciones hipotensivas (y el edema de las piernas) se consideran efectos secundarios que limitan la dosis cuando se utilizan DHP para inhibir el canal Ca v 1.3 en el cerebro. [21] Ante este problema, se han realizado intentos de descubrir bloqueadores selectivos de canales Ca v 1.3. Se ha afirmado que un candidato es un inhibidor potente y altamente selectivo de Ca v 1.3. Por lo tanto, este compuesto, 1-(3-clorofenetil)-3-ciclopentilpirimidina-2,4,6-(1 H ,3 H ,5 H )-triona se propuso como candidato para el futuro tratamiento del Parkinson. [22] Sin embargo, su selectividad y potencia no pudieron confirmarse en dos estudios independientes de otros dos grupos. [23] Uno de ellos incluso informó cambios de activación inducidos por este fármaco, que indican efectos de activación del canal en lugar de efectos de bloqueo. [24]
Cancer de prostata
La evidencia reciente de experimentos de inmunotinción muestra que CACNA1D se expresa altamente en los cánceres de próstata en comparación con los tejidos prostáticos benignos. El bloqueo de los canales tipo L o la anulación de la expresión genética de CACNA1D suprimió significativamente el crecimiento celular en las células de cáncer de próstata. [25] Es importante reconocer que esta asociación no representa un vínculo causal entre los niveles altos de proteína α1D y el cáncer de próstata. Se necesitan más investigaciones para explorar el papel de la sobreexpresión del gen CACNA1D en el crecimiento de las células del cáncer de próstata.
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