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canal de calcio tipo N

Los canales de calcio de tipo N, también llamados canales Ca v 2.2, son canales de calcio dependientes de voltaje que se localizan principalmente en las terminales nerviosas y las dendritas, así como en las células neuroendocrinas. [1] El canal N de calcio consta de varias subunidades: la subunidad primaria α1B y las subunidades auxiliares α2δ y β. La subunidad α1B forma el poro por donde entra el calcio y ayuda a determinar la mayoría de las propiedades del canal. [2] Estos canales juegan un papel importante en la neurotransmisión durante el desarrollo. En el sistema nervioso adulto, los canales de calcio de tipo N participan de manera crítica en la liberación de neurotransmisores y en las vías del dolor. [2] [3] Los canales de calcio de tipo N son el objetivo de ziconotida , el fármaco recetado para aliviar el dolor intratable del cáncer . Hay muchos bloqueadores de los canales de calcio de tipo N conocidos que funcionan para inhibir la actividad del canal, aunque los bloqueadores más notables son las ω-conotoxinas . [4]

Estructura cristalina del canal tipo N

Estructura

Los canales de calcio de tipo N se clasifican como canales activados por umbral alto y se observan en la familia de genes Cav2. La estructura del canal de calcio tipo N es muy similar a la de otros canales dependientes de voltaje . La parte más importante del canal es el poro real formado por la subunidad α1B. Este poro es el lugar de importación de los iones extracelulares. La subunidad α1B tiene hasta 2000 residuos de aminoácidos dentro de una secuencia de aminoácidos con estructura transmembrana con un poro. Esto está organizado en 6 seis segmentos (S1-S6). S1, S2, S3, S5 y S6 son hidrofóbicos, mientras que S4 sirve como sensor de voltaje. Además, hay un bucle asociado a la membrana entre S5 y S6. La actividad del poro está modulada por 4 subunidades: una subunidad β intracelular, una subunidad gamma transmembrana y un complejo de subunidades alfa-2 y delta. [5]

Además de la subunidad α1B codificada por el gen CACNA1B , las siguientes subunidades auxiliares están presentes en el canal de calcio tipo N:

Función

Los canales de calcio tipo N son importantes en la liberación de neurotransmisores porque están localizados en las terminales sinápticas . [6] En el sistema nervioso periférico , se sabe que los canales de tipo N participan en la liberación de muchos neurotransmisores como glutamato, GABA, acetilcolina, dopamina y norepinefrina. Cuando el calcio extracelular fluye hacia los canales de calcio tipo N debido a un potencial de acción, desencadena la fusión de las vesículas secretoras.

Los estudios sobre el sistema cardiovascular revelan que cuando se introduce ω-Conotoxina, provoca la inhibición de la norepinefrina , y esto muestra que sólo el canal de calcio de tipo N, no los canales de calcio de tipo P/Q/L, están involucrados en la liberación de norepinefrina. . [7]

En los riñones, el bloqueo de los canales de calcio tipo N reduce la presión glomerular mediante la dilatación de las arteriolas. [8]

Se ha demostrado que los canales de calcio de tipo N desempeñan un papel en la localización del crecimiento de neuritas en el sistema nervioso simpático , la piel y la médula espinal. Se demostró que el crecimiento de neuritas se inhibe mediante una interacción entre la laminina y el undécimo bucle de la estructura del canal de calcio tipo n. [9] Se ha sugerido que el crecimiento de las neuritas es inhibido por la entrada de calcio a través del cono de crecimiento, y esto sucede cuando el canal Cav2.2 entra en contacto con la laminina 2, y en respuesta puede inducir una activación por estiramiento del N- tipo canal de calcio. [9]

Mutaciones

Se sugirió una rara mutación de ganancia de función en el gen CACNA1B que codifica la subunidad α1B del canal de calcio tipo N como causa de varios casos de síndrome de mioclono-distonía, aunque esta sugerencia ha sido cuestionada. [3] Se encontró que las mutaciones CACNA1B con pérdida de función están presentes en la epilepsia-discinesia progresiva. [10]

Significación clínica

La alteración de los canales de calcio tipo N en procesos terapéuticos se produce de cuatro formas principales; a través del bloqueo de los péptidos del canal de calcio tipo N , la interferencia del flujo de iones a través del propio canal, la activación de la señalización acoplada a la proteína G y la interferencia de las vías de la proteína G. [11] Los estudios han demostrado que la inyección intratecal del inhibidor de los canales de calcio ziconotida , para bloquear los canales de calcio de tipo N, ha producido un alivio del dolor intratable. [12] El bloqueo del canal de calcio tipo N es una posible estrategia terapéutica para el tratamiento del alcoholismo . Debido a que se sabe que la exposición prolongada al alcohol a lo largo del tiempo aumenta la función del canal de tipo N, los experimentos han demostrado que el uso de antagonistas de tipo N para disminuir la actividad del canal resultó en una reducción del consumo voluntario de alcohol en ratones. [13]

Bloqueadores

Ziconotida 1DW5

En la vía del dolor, los canales de calcio tipo N sirven para regular las señales de dolor enviadas desde el sistema nervioso periférico al Sistema Nervioso Central . Aunque se conocen muchos bloqueadores de los canales de calcio de tipo N, los más potentes y selectivos pertenecen a la familia de las conotoxinas . [14]

Lista de bloqueadores de los canales de calcio tipo N:

Referencias

  1. ^ Catterall WA, Pérez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (16 de septiembre de 2019). "Canales de calcio dependientes de voltaje (versión 2019.4) en la base de datos de la Guía de farmacología de IUPHAR / BPS". Guía IUPHAR/BPS de Farmacología CITE . 2019 (4). Biblioteca de la Universidad de Edimburgo. doi : 10.2218/gtopdb/f80/2019.4 . ISSN  2633-1020.
  2. ^ ab "Canal de calcio dependiente de voltaje, tipo N, subunidad alfa-1". InterPro . EMBL-EBI.
  3. ^ ab Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, Dolphin AC (noviembre de 2015). "Alteración genética de los canales de calcio dependientes de voltaje en trastornos psiquiátricos y neurológicos". Prog Neurobiol . 134 : 36–54. doi :10.1016/j.pneurobio.2015.09.002. PMC 4658333 . PMID  26386135. 
  4. ^ Adams DJ, Berecki G (julio de 2013). "Mecanismos de inhibición de conotoxinas de los canales de calcio tipo N (Ca (v) 2.2)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1828 (7): 1619–28. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.01.019 . PMID  23380425.
  5. ^ EMBL-EBI, InterPro. "Canal de calcio dependiente de voltaje, tipo N, subunidad alfa-1 (IPR005447) <InterPro <EMBL-EBI". www.ebi.ac.uk.​
  6. ^ Weber AM, Wong FK, Tufford AR, Schlichter LC, Matveev V, Stanley EF (2010). "Los canales de Ca2+ tipo N transportan la mayor corriente: implicaciones para los nanodominios y la liberación del transmisor". Neurociencia de la Naturaleza . 13 (11): 1348–50. doi :10.1038/nn.2657. PMID  20953196. S2CID  205433301.*Resumen de Lay en: "Un único canal de calcio tipo N puede permitir la liberación de neurotransmisores". Neurociencia: más biología . 2 de noviembre de 2010.
  7. ^ Molderings GJ, Likungu J, Göthert M (febrero de 2000). "Los canales de calcio tipo N controlan la neurotransmisión simpática en la aurícula del corazón humano". Circulación . 101 (4): 403–7. doi : 10.1161/01.cir.101.4.403 . PMID  10653832.
  8. ^ Hayashi K, Wakino S, Sugano N, Ozawa Y, Homma K, Saruta T (febrero de 2007). "Subtipos de canales de Ca2+ y farmacología en el riñón". Investigación de circulación . 100 (3): 342–53. doi : 10.1161/01.RES.0000256155.31133.49 . PMID  17307972.
  9. ^ ab Weiss N (mayo de 2008). "El canal de calcio dependiente de voltaje tipo N: cuando una neurona lee un mapa". La Revista de Neurociencia . 28 (22): 5621–2. doi :10.1523/JNEUROSCI.1538-08.2008. PMC 6670785 . PMID  18509022. 
  10. ^ Gorman KM, Meyer E, Grozeva D, Spinelli E, McTague A, Sanchis-Juan A, et al. (mayo de 2019). "Mutaciones CACNA1B de pérdida de función bialélica en epilepsia-discinesia progresiva". Soy J Hum Genet . 104 (5): 948–956. doi :10.1016/j.ajhg.2019.03.005. PMC 6507039 . PMID  30982612. 
  11. ^ Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (octubre de 2015). "La fisiología, patología y farmacología de los canales de calcio dependientes de voltaje y su potencial terapéutico futuro". Revisiones farmacológicas . 67 (4): 821–70. doi :10.1124/pr.114.009654. PMC 4630564 . PMID  26362469. 
  12. ^ Dray A, Read SJ (mayo de 2007). "Artritis y dolor. Objetivos futuros para controlar el dolor de la osteoartritis". Investigación y terapia de la artritis . 9 (3): 212. doi : 10.1186/ar2178 . PMC 2206352 . PMID  17561993. 
  13. ^ Newton PM, Zeng L, Wang V, Connolly J, Wallace MJ, Kim C, Shin HS, Belardetti F, Snutch TP, Messing RO (noviembre de 2008). "Un bloqueador de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N y T atenúa la intoxicación, la preferencia de lugar, la autoadministración y el restablecimiento inducidos por etanol". La Revista de Neurociencia . 28 (45): 11712–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.3621-08.2008. PMC 3045811 . PMID  18987207. 
  14. ^ Adams, David J.; Berecki, Géza (1 de julio de 2013). "Mecanismos de inhibición de conotoxinas de los canales de calcio tipo N (Cav2.2)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1828 (7): 1619-1628. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.01.019 . ISSN  0005-2736. PMID  23380425.
  15. ^ Benjamin ER, Pruthi F, Olanrewaju S, Shan S, Hanway D, Liu X, Cerne R, Lavery D, Valenzano KJ, Woodward RM, Ilyin VI (septiembre de 2006). "Caracterización farmacológica de la movilización de calcio mediada por el canal de calcio tipo N recombinante (Cav2.2) utilizando FLIPR". Biochem Pharmacol . 72 (6): 770–82. doi :10.1016/j.bcp.2006.06.003. PMID  16844100.
  16. ^ Bravo-Martínez J, Arenas I, Vivas O, Rebolledo-Antúnez S, Vázquez-García M, Larrazolo A, García DE (octubre de 2012). "Una nueva inhibición del canal CaV2.2 por piracetam en neuronas periféricas y centrales". Exp Biol Med (Maywood) . 237 (10): 1209–18. doi :10.1258/ebm.2012.012128. PMID  23045722. S2CID  25909697.

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