Diane Lipscombe (nacida el 31 de marzo de 1960) es una neurocientífica británica, profesora de neurociencia y directora del Instituto Reliance Dhirubhai Ambani de Ciencias del Cerebro Robert J. y Nancy D. Carney de la Universidad de Brown . [1] Se desempeñó como presidenta de la Sociedad de Neurociencia en 2019, [2] la organización más grande del mundo para el estudio del cerebro y el sistema nervioso.
Lipscombe fue nombrada una de las personas más creativas de Fast Company en 2019 por su liderazgo en el Instituto Carney, [3] al fomentar la colaboración para impulsar el desarrollo de tratamientos innovadores. Su laboratorio estudia la expresión, regulación y función de los canales de calcio dependientes del voltaje en diferentes regiones del sistema nervioso. [4] Lipscombe está interesada en el papel de los canales de calcio dependientes del voltaje en el dolor crónico y los trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. Desde 1992, ha trabajado en estrecha colaboración con estudiantes de pregrado y posgrado en Brown, así como con estudiantes posdoctorales. [ cita requerida ]
Lipscombe ha sido reconocida por su enseñanza, su mentoría y su erudición. Fue elegida miembro de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias en 2020 [5] y fue elegida miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia en 2013.
Diane Lipscombe nació el 31 de marzo de 1960 en Edimburgo, Reino Unido . Su familia se mudó a Inglaterra en 1964 y ella creció en Orpington, Kent . En 1978 trabajó como técnica en los Laboratorios de Investigación Wellcome en Kent, Inglaterra , bajo la supervisión de Sir James W. Black .
Lipscombe, estudiante universitaria de primera generación, se licenció con honores en farmacología en 1982 y se doctoró en farmacología en 1986 en el University College de Londres , bajo la supervisión de Humphrey P. Rang y beneficiándose de muchas discusiones maravillosas [ dudoso – discutir ] con David Colquhoun y el grupo de la planta C. Completó su trabajo postdoctoral en el laboratorio de Richard W. Tsien en la Facultad de Medicina de Yale de 1986 a 1988, y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford de 1989 a 1990.
Lipscombe se incorporó al Departamento de Neurociencia de la Universidad Brown en 1992, donde actualmente es profesora de Ciencias Thomas J. Watson. También ha impartido cursos en el Laboratorio de Biología Marina de Woods Hole (Massachusetts) . Lipscombe es directora del Instituto de Ciencias del Cerebro Robert J. y Nancy D. Carney de la Universidad Brown.
La investigación de Lipscombe se centra en la expresión, regulación y función de los canales de iones de calcio dependientes de voltaje . En 2020, Lipscombe había escrito 50 artículos científicos que caracterizaban la familia de genes de los canales de iones de calcio dependientes de voltaje y sus productos proteicos. [6] Los temas de los artículos de Lipscombe abarcan desde la biofísica de canales individuales hasta la regulación de isoformas de canales específicos por proteínas de unión al ARN y al ADN, y la contribución de las isoformas de canales específicos de tejido a estados patológicos como el dolor crónico y los trastornos psiquiátricos.
Lipscombe ha dedicado su carrera a investigar los canales de calcio dependientes de voltaje (canales CaV) en diferentes partes del sistema nervioso. Los canales de calcio dependientes de voltaje se encuentran en las membranas celulares y, por lo general, constan de varias proteínas asociadas codificadas por genes separados. El laboratorio de Lipscombe [7] se centra en la subunidad alfa, que forma los dominios de detección de voltaje y de poro del canal. Estudia cómo el proceso celular de empalme alternativo genera múltiples isoformas proteicas a partir de genes de canales de calcio individuales . El empalme alternativo es una característica de los 10 genes de la subunidad alfa del canal CaV de mamíferos y subyace a la expresión de cientos de isoformas de empalme, cada una de las cuales puede tener diferentes propiedades biofísicas , sensibilidades farmacológicas y expresión específica de tejido.
Biofísica y farmacología de los canales de calcio
Cada canal CaV tiene propiedades fisiológicas y/o sensibilidades farmacológicas únicas. Dentro de cada subfamilia de canales CaV, surge una diversidad adicional a partir de sitios de inicio alternativos y empalmes alternativos de pre-ARNm. Las primeras investigaciones de Lipscombe se centraron en los canales CaV2.2 (corrientes de tipo N) y CaV1 (corrientes de tipo L). Los canales CaV2.2, ubicados en los extremos presinápticos de las neuronas, acoplan la entrada de calcio a la liberación de neurotransmisores. En particular, el equipo de Lipscombe caracterizó un par de exones mutuamente excluyentes en CaV2.2, el exón 37a y el exón 37b, que afectan tanto a las propiedades biofísicas como farmacológicas de los canales CaV2.2. Su equipo demostró que los canales CaV2.2 e37a están enriquecidos en un subconjunto de nociceptores de detección térmica de los ganglios de la raíz dorsal. [8] También demostraron que los canales CaV2.2 que contienen e37a tienen tiempos de apertura de canal más largos (en comparación con las isoformas que contienen e37b), se expresan a una mayor densidad en la membrana plasmática y son más sensibles a la inhibición por los receptores acoplados a la proteína G. [9] El mayor nivel de ubiquitinación de los canales e37b y la mayor sensibilidad al sistema de proteasoma de ubiquitina , en comparación con los canales e37a, explica la diferencia en la densidad de la membrana plasmática entre estas isoformas de empalme. [10] La expresión específica de células de los canales CaV2.2 e37a en nociceptores de detección térmica nocivos es importante para la acción de los opioides en la vía del dolor.
En los sitios postsinápticos , los canales CaV1 (corrientes de tipo L) pueden acoplar la despolarización de la membrana a la expresión génica dependiente de la actividad. En 2001, el laboratorio de Lipscombe demostró características novedosas de los canales neuronales CaV1.3, con implicaciones importantes para su contribución al control de la función neuronal. [11] En 2001, los canales CaV1.2 se estudiaron ampliamente, por lo que el descubrimiento de que los canales CaV1.3 se abren a voltajes de membrana significativamente más hiperpolarizados que los canales CaV1.2 fue inesperado e importante para comprender sus diferentes funciones fisiológicas. [12] Las características únicas de los canales CaV1.3 no se reconocieron previamente porque otros habían registrado la actividad de los canales CaV1.3 clonados utilizando altas concentraciones de cationes divalentes para lograr corrientes más grandes. Estas condiciones de registro no fisiológicas oscurecieron las verdaderas características de activación de umbral bajo de los canales CaV1.3; una característica que resultó ser de importancia crítica para su papel en la marcapasos y para apoyar la entrada de calcio en las neuronas a voltajes de membrana cercanos al potencial de membrana en reposo. El laboratorio de Lipscombe proporcionó clones de canales de iones de calcio, incluido el CaV1.3, a muchos grupos y facilitó diversos estudios interesantes. El CaV1.3 ahora está implicado en la enfermedad de Parkinson y controla el marcapasos en varias células excitables.
Expresión y regulación de los canales de calcio dependientes de voltaje
Además de caracterizar el comportamiento del canal CaV, el equipo de Lipscombe también se dedica a investigar cómo la regulación de los genes y transcripciones del canal de calcio conduce a patrones de expresión específicos de células de isoformas individuales del canal CaV. El laboratorio ha confirmado múltiples mecanismos que controlan la selección de exones durante el procesamiento de los pre-ARNm de los canales de iones de calcio. En una colaboración con Robert Darnell , el laboratorio de Lipscombe validó el papel de Nova2 , una proteína de unión al ARN específica de las neuronas , en el control del empalme alternativo específico del tejido y del desarrollo de los canales CaV en las neuronas. [13] También encontraron que Rbfox2 , otra proteína de unión al ARN, regula el empalme alternativo durante el desarrollo de un exón de casete en Cacna1b , lo que afecta los niveles de expresión del canal CaV2.2 . [14] En 2020, el laboratorio descubrió un nuevo papel de la unión de CTCF al ADN en el empalme específico de los nociceptores de los exones de Cacna1b , y mostraron una metilación aberrante del ADN, una unión de CTCF interrumpida y un empalme alterado de Cacna1b en los nociceptores en el dolor neuropático . [15] Estos experimentos informaron la comprensión del campo de los diferentes factores de empalme y la regulación epigenética, que son fundamentales para controlar la inclusión/exclusión de exones específicos de las células durante el empalme alternativo de los pre ARNm del canal de iones de calcio en todo el sistema nervioso.
Dolor crónico
Además de investigar la función y regulación básicas de los canales CaV, Lipscombe también estudia el papel y la regulación de los canales CaV en estados patológicos, incluidos el dolor crónico y las enfermedades psiquiátricas . A lo largo de su carrera, Lipscombe se ha consolidado como una experta en la participación de los canales CaV en las vías nociceptivas y sus posibilidades como dianas farmacológicas para el tratamiento del dolor crónico.
Al restringir las opciones de empalme en Cacna1b mediante la selección de genes en ratones, el laboratorio de Lipscombe demostró que el control específico de células del empalme alternativo de Cacna1b afecta el comportamiento animal in vivo . Su investigación sugiere que las terapias con acción preferencial sobre isoformas de empalme específicas de CaV2.2 en los nociceptores podrían haber mejorado la acción y al mismo tiempo minimizado los efectos secundarios sobre las isoformas del canal CaV2.2 expresadas en otras partes del sistema nervioso.
El mecanismo de acción de las variantes raras que causan enfermedades humanas
En colaboración con colegas de los Países Bajos y el Broad Institute , el Lipscombe Lab descubrió las consecuencias electrofisiológicas de variaciones raras sin sentido en los genes CACNA1 , CACNA1B y CACNA1I . Demostraron que una mutación rara de CACNA1B identificada en una familia de tres generaciones con un síndrome similar a la distonía mioclónica afecta la actividad del canal CaV2.2 único al alterar el flujo de iones . [16] En colaboración con colegas del Stanley Center for Psychiatric Research en Broad Institute , el Lipscombe Lab describió las consecuencias electrofisiológicas de variaciones raras sin sentido en CACNA1 . También demostraron que variantes raras de novo de CACNA1I vinculadas a la esquizofrenia afectan el tráfico de membrana de CaV3.3 con alteraciones esperadas en la activación en ráfagas en las neuronas de relevo talámicas . [17]
Construcción de herramientas
Los clones de laboratorio de Lipscombe están disponibles a través de Addgene . [18]
A través de una colaboración con el investigador de la Universidad Brown, Christopher Moore, y otras instituciones, el Laboratorio Lipscombe también está desarrollando nuevas herramientas codificadas genéticamente para monitorear las señales de calcio en las células utilizando proteínas bioluminiscentes . [19]
Lipscombe ha recibido múltiples premios a lo largo de su carrera en neurociencia. Fue elegida miembro de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias, se desempeñó como presidenta de la Sociedad de Neurociencia en 2019 [20] y fue nombrada una de las 100 personas más creativas de 2019 por Fast Company. [21]
Lipscombe ha formado parte de los siguientes comités y juntas: [22]
Institutos Nacionales de Salud
Comités y Juntas Profesionales