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CYP2C19

El citocromo P450 2C19 (abreviado CYP2C19 ) es una proteína enzimática . Es miembro de la subfamilia CYP2C del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 . Esta subfamilia incluye enzimas que catalizan el metabolismo de xenobióticos , incluidos algunos inhibidores de la bomba de protones y fármacos antiepilépticos . En humanos, es el gen CYP2C19 el que codifica la proteína CYP2C19. [3] [4] CYP2C19 es una enzima hepática que actúa en al menos el 10% de los fármacos en uso clínico actual, [5] más notablemente el tratamiento antiplaquetario clopidogrel (Plavix), fármacos que tratan el dolor asociado con úlceras, como omeprazol , fármacos anticonvulsivos como mefenitoína , el antipalúdico proguanil y el ansiolítico diazepam . [6]

CYP2C19 ha sido anotado como (R)-limoneno 6-monooxigenasa y (S)-limoneno 6-monooxigenasa en UniProt .

Función

El gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las enzimas de la subfamilia CYP2C, incluida la CYP2C19, representan aproximadamente el 20% del citocromo P450 en el hígado adulto. [7] Estas proteínas son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático y se sabe que metaboliza muchos fármacos. El polimorfismo dentro de este gen está asociado con una capacidad variable para metabolizar fármacos. El gen se encuentra dentro de un grupo de genes del citocromo P450 en el brazo q24 del cromosoma n.° 10. [8]

La CYP2C19 también posee actividad epoxigenasa : es una de las principales enzimas encargadas de atacar a varios ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en sus enlaces dobles (es decir, alquenos ) para formar productos epóxicos que actúan como agentes de señalización. Metaboliza:

  1. ácido araquidónico a varios ácidos epoxieicosatrienoicos (también denominados EET);
  2. ácido linoleico a ácidos 9,10-epoxi octadecenoico (también denominado ácido vernólico , ácido linoleico 9:10-óxido o leucotoxina) y 12,13-epoxi-octadecenoico (también denominado ácido coronario , ácido linoleico 12,13-óxido o isoleucotoxina );
  3. ácido docosahexaenoico a varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y
  4. ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ). [9] [10] [11]

Junto con CYP2C19, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 son los principales productores de EET y, muy probablemente, de EEQ, EDP y epóxidos de ácido linoleico. [10] [12]

Farmacogenómica

La farmacogenómica es un estudio que analiza cómo la composición genética de un individuo afecta la respuesta de este a los fármacos. Existen muchas variaciones genéticas comunes que afectan a la expresión del gen CYP2C19 , que a su vez influye en la actividad enzimática en las vías metabólicas de aquellos fármacos en los que interviene esta enzima.

El Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) proporciona pautas terapéuticas que se utilizan ampliamente para sugerir planes de tratamiento adecuados. Estas recomendaciones son particularmente relevantes para pacientes que requieren medicación antiplaquetaria y se basan en los resultados de las pruebas de genotipo. Un aspecto clave de estas pautas del CPIC es la traducción del genotipo al fenotipo, un proceso que se basa en el sistema de nomenclatura de "estrella" [13] mantenido por el Consorcio de Variación Farmacogénica [14] que asigna etiquetas a polimorfismos conocidos que afectan la respuesta a los fármacos. Una etiqueta consiste en un carácter de estrella (asterisco) (*) seguido de un número. La variante más común (también llamada tipo salvaje) tiene la etiqueta "CYP2C19*1". Los genotipos variantes de CYP2C19*2 (NM_000769.2:c.681GA; p.Pro227Pro; rs4244285), CYP2C19*3 (NM_000769.2:c.636G>A; p.Trp212Ter; rs4986893) y CYP2C19*17 (NM_000769.2:c.-806C>T; rs12248560) [15] son ​​factores importantes atribuidos a diferencias interindividuales en la farmacocinética y la respuesta a los sustratos de CYP2C19.

CYP2C19*2 y *3 ( alelos de pérdida de función ) están asociados con una actividad enzimática disminuida, [16] [17] mientras que CYP2C19*17 ( alelo de ganancia de función ) resulta en una actividad aumentada. [18] El Grupo de Trabajo del Comité de Práctica Clínica de la Asociación para la Patología Molecular recomendó que estos tres alelos variantes se incluyan en el panel mínimo de pruebas farmacogenómicas clínicas, llamado nivel 1. El panel extendido de alelos variantes, llamado nivel 2 , incluye adicionalmente los siguientes alelos CYP2C19: *4.001 (*4A), *4.002 (*4B), *5, *6, *7, *8, *9, *10 y *35, todos ellos asociados con una actividad enzimática disminuida. Aunque estos alelos de nivel 2 están incluidos en muchas plataformas, no se incluyeron en las recomendaciones de nivel 1 debido a la baja frecuencia de alelos menores (que puede aumentar la incidencia de falsos positivos), un impacto menos bien caracterizado en la función de CYP2C19 o una falta de materiales de referencia. En asociación con la comunidad de pruebas clínicas, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades establecieron el Programa de Material de Referencia para Pruebas Genéticas para satisfacer la necesidad de materiales de referencia caracterizados disponibles públicamente. Su objetivo es mejorar el suministro de ADN genómico disponible públicamente y bien caracterizado utilizado como material de referencia para pruebas de competencia, control de calidad, desarrollo/validación de pruebas y estudios de investigación. [15]

Las frecuencias alélicas de CYP2C19*2 y *3 son significativamente más altas en las poblaciones chinas que en las poblaciones europeas o africanas, [19] y se encuentran en aproximadamente el 3-5% de las poblaciones europeas y el 15-20% de las asiáticas . [20] [21] Entre la población árabe, la frecuencia de los genotipos CYP2C19, incluidos *1/*17, *1/*2, *2/*2, *3/*3 y ​​*1/*3, fueron del 20,2 %, 16,7 %, 6,1 %, 5,45 %, 0,7 % y 0,35 %, respectivamente. [22] En un estudio de 2,29 millones de participantes en una investigación genética directa al consumidor, las frecuencias generales de *2, *3 y *17 fueron del 15,2 %, 0,3 % y 20,4 %, respectivamente, pero variaron según la etnia. Los diplotipos variantes más comunes fueron *1/*17 con un 26% y *1/*2 con un 19,4%. Los genotipos menos comunes *2/*17, *17/*17 y *2/*2 se presentaron en un 6,0%, 4,4% y 2,5%, respectivamente. En general, el 58,3% de los participantes tenía al menos un alelo de CYP2C19 con función aumentada o sin función. [23]

El CYP2C19 participa en el procesamiento o metabolización de al menos el 10% de los fármacos comúnmente prescritos. [24] Las variaciones de la enzima pueden tener una amplia gama de impactos en el metabolismo de los fármacos. En pacientes con una variante anormal del CYP2C19, se deben evitar ciertas benzodiazepinas , como diazepam (Valium), lorazepam (Ativan), oxazepam (Serax) y temazepam (Restoril). [25] Otras categorías de fármacos afectados por el CYP2C19 modificado incluyen inhibidores de la bomba de protones , anticonvulsivos, hipnóticos, sedantes, fármacos antipalúdicos y fármacos antirretrovirales. [24]

En función de su capacidad para metabolizar (S)-mefenitoína u otros sustratos del CYP2C19, los individuos pueden clasificarse como metabolizadores ultrarrápidos (UM), metabolizadores rápidos (EM) o metabolizadores lentos (PM). [21] [26] En el caso de los inhibidores de la bomba de protones, los PM muestran una exposición al fármaco que es de 3 a 13 veces mayor que la de los EM. [27] Los alelos de pérdida de función, CYP2C19*2 y CYP2C19*3 (y otros, que son objeto de investigación en curso) predicen los PM, [21] y el alelo de ganancia de función CYP2C19*17 predice los UM. [24]

Aunque la cantidad de enzima CYP2C19 producida por el alelo *17 es mayor que la del alelo *1, [28] si los portadores del alelo *17 experimentan alguna diferencia significativa en respuesta a los medicamentos en comparación con el tipo salvaje, es un tema de investigación en curso, los estudios muestran resultados variables. [26] [29] Algunos estudios han encontrado que el efecto de la variante *17 en el metabolismo de omeprazol , pantoprazol , escitalopram , sertralina , voriconazol , tamoxifeno y clopidogrel [26] [30] es modesto, particularmente comparado con el impacto de los alelos de pérdida de función (*2, *3), por lo tanto, en el caso de estos medicamentos, la designación EM a veces se aplica en lugar de la UM. [26] Por ejemplo, los portadores del alelo *17 no demostraron un pH gástrico diferente en comparación con *1 después de tomar el inhibidor de la bomba de protones omeprazol , un sustrato de CYP2C19. [26] Otros estudios concluyeron que el alelo *17 parece ser el factor responsable de una menor respuesta a algunos fármacos, incluso en dosis más altas, por ejemplo, al escitalopram para la remisión de los síntomas en pacientes con trastorno depresivo mayor. [29] El estado de portador de CYP2C19*17 se asocia significativamente con una respuesta mejorada al clopidogrel y un mayor riesgo de sangrado; el riesgo más alto se observó en pacientes homocigotos para CYP2C19*17. [31] [32] Un estudio encontró que la concentración sérica de escitalopram era un 42% menor en pacientes homocigotos para CYP2C19*17. [33] Una limitación importante de todos estos estudios es el análisis de un solo gen, ya que la mayoría de los fármacos que son metabolizados por CYP2C19 también son metabolizados por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 . Además de eso, otros genes están involucrados en la respuesta a los fármacos, por ejemplo, el escitalopram es transportado por la P-glicoproteína , codificada por el gen ABCB1 . Para que los estudios sobre CYP2C19*17 sean concluyentes, las diferencias en otros genes que afectan la respuesta a los fármacos deben excluirse. [29] La prevalencia de la variante CYP2C19*17 es inferior al 5% en las poblaciones asiáticas y es aproximadamente cuatro veces mayor en las poblaciones europeas y africanas. [26]

Los alelos CYP2C19*2 [34] y *3 pueden reducir la eficacia del clopidogrel (Plavix), un medicamento antiplaquetario. La base de este efecto reducido del clopidogrel en pacientes que tienen un gen de actividad reducida puede parecer algo paradójica, pero se puede entender de la siguiente manera. El clopidogrel se administra como un "profármaco", un fármaco que es inactivo cuando se toma, y ​​luego depende de la acción de una enzima en el cuerpo para activarse. En pacientes con un gen de actividad reducida, el clopidogrel puede no ser metabolizado a su forma biológicamente activa y, por lo tanto, no lograr un efecto farmacológico en el cuerpo. El riesgo relativo de eventos cardíacos importantes entre los pacientes tratados con clopidogrel es de 1,53 a 3,69 veces mayor para los portadores de CYP2C19*2 y CYP2C19*3 en comparación con los no portadores. [35] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2020 también confirmaron que la variante CYP2C19*2 tiene una fuerte asociación con la resistencia al clopidogrel. [34] En 2021, se encontró un mayor riesgo de accidente cerebrovascular a los 90 días con clopidogrel que con ticagrelor , que no requiere conversión metabólica, entre los portadores chinos Han con pérdida de función del CYP2C19 con accidente cerebrovascular isquémico menor o AIT. [36]

Ligandos

A continuación se presenta una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2C19. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Los inhibidores del CYP2C19 se pueden clasificar según su potencia , como:

Véase también

Referencias

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