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CD44

El antígeno CD44 es una glicoproteína de la superficie celular implicada en las interacciones entre células, la adhesión y la migración celular. En los seres humanos, el antígeno CD44 está codificado por el gen CD44 en el cromosoma 11. [5] CD44 ha sido denominado HCAM ( molécula de adhesión celular de origen ), Pgp-1 ( glucoproteína fagocítica -1), antígeno de Hermes, receptor de linfocitos, ECM-III y HUTCH-1.

Distribución de tejidos e isoformas.

CD44 se expresa en una gran cantidad de tipos de células de mamíferos. La isoforma estándar , denominada CD44, que comprende los exones 1 a 5 y 16 a 20, se expresa en la mayoría de los tipos de células. Las variantes de empalme de CD44 que contienen exones variables se denominan CD44v. Algunas células epiteliales también expresan una isoforma más grande (CD44E), que incluye los exones v8-10. [6]

Función

CD44 participa en una amplia variedad de funciones celulares que incluyen la activación, recirculación y localización de linfocitos , hematopoyesis y metástasis tumoral .

CD44 es un receptor del ácido hialurónico [7] e internaliza los metales unidos al ácido hialurónico [8] [9] y también puede interactuar con otros ligandos , como la osteopontina , los colágenos y las metaloproteinasas de matriz (MMP). La función CD44 está controlada por sus modificaciones postraduccionales. Una modificación crítica implica sialofucosilaciones discretas que generan la glicoforma de unión a selectina de CD44 llamada HCELL (para ligando de selectina E/selectina L de células hematopoyéticas). [10] (ver más abajo)

Las transcripciones de este gen se someten a un complejo empalme alternativo que da como resultado muchas isoformas funcionalmente distintas ; sin embargo, no se ha determinado la naturaleza completa de algunas de estas variantes. El empalme alternativo es la base de la diversidad estructural y funcional de esta proteína y puede estar relacionado con la metástasis tumoral. Las variantes de empalme de CD44 en células de cáncer de colon muestran glicoformas HCELL sialofucosiladas que sirven como ligandos de selectina P, L y E y receptores de fibrina, pero no de fibrinógeno, en condiciones de flujo hemodinámico pertinentes para el proceso de metástasis del cáncer. [11] [12]

La transcripción del gen CD44 se activa al menos en parte mediante la señalización de beta-catenina y Wnt (también relacionada con el desarrollo de tumores).

HCELL

La glicoforma HCELL se descubrió originalmente en células madre hematopoyéticas humanas y blastos leucémicos, [10] [13] [14] [15] y posteriormente se identificó en células cancerosas. [12] [16] [17] [18] [19] HCELL funciona como un " receptor de localización ósea ", dirigiendo la migración de células madre hematopoyéticas humanas y células madre mesenquimales a la médula ósea. [14] La ingeniería de glucanos ex vivo de la superficie de células vivas se ha utilizado para imponer la expresión de HCELL en cualquier célula que exprese CD44. [20] La glicosilación de CD44 también controla directamente su capacidad de unión a la fibrina y al fibrinógeno inmovilizado. [11] [21]

Significación clínica

La proteína es un determinante del sistema de grupo sanguíneo indio .

Además, se informa que las variaciones en CD44 son marcadores de la superficie celular de algunas células madre de cáncer de mama y próstata . En la investigación del cáncer de mama, la expresión CD44+/CD24- se utiliza comúnmente como marcador de CSC de mama y se utiliza para clasificar las células de cáncer de mama en una población enriquecida en células con características similares a las de un tallo [22] y se ha visto como un indicador de una mayor supervivencia. tiempo en pacientes con cáncer epitelial de ovario . [23]

Las células endometriales en mujeres con endometriosis demuestran una mayor expresión de variantes de empalme de CD44 y una mayor adherencia a las células peritoneales. [24]

Las isoformas variantes de CD44 también son relevantes para la progresión del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [25] [26]

Los anticuerpos monoclonales contra las variantes de CD44 incluyen bivatuzumab para v6.

CD44 en el cáncer

CD44 es una molécula de superficie celular multiestructural y multifuncional implicada en la proliferación celular , diferenciación celular , migración celular , angiogénesis , presentación de citocinas , quimiocinas y factores de crecimiento a los receptores correspondientes y acoplamiento de proteasas en la membrana celular , así como en la señalización. para la supervivencia celular . Todas estas propiedades biológicas son esenciales para las actividades fisiológicas de las células normales, pero también están asociadas con las actividades patológicas de las células cancerosas . Los experimentos en animales han demostrado que la acción dirigida contra CD44 mediante anticuerpos , oligonucleótidos antisentido y proteínas solubles en CD44 reduce notablemente las actividades malignas de diversas neoplasias , destacando el potencial terapéutico de los agentes anti-CD44.

Los niveles elevados de la molécula de adhesión CD44 en las células leucémicas son esenciales para generar leucemia. [27] Además, debido a que el empalme alternativo y las modificaciones postraduccionales generan muchas secuencias CD44 diferentes, incluidas, quizás, secuencias específicas de tumores, la producción de agentes específicos de tumores anti-CD44 puede ser un enfoque terapéutico realista. [28]

En muchos cánceres ( el cáncer renal y los linfomas no Hodgkin son excepciones), un alto nivel de expresión de CD44 no siempre se asocia con un resultado desfavorable. [29] Por el contrario, en algunas neoplasias la regulación positiva de CD44 se asocia con un resultado favorable. Esto es cierto en el caso del cáncer de próstata , donde la variante de transcripción CD44v5 (incluye el quinto exón 'v5') se asocia con un mejor pronóstico (mayor tiempo hasta la recurrencia después de la cirugía). [30] [29] En el cáncer de próstata, la exclusión del exón v5 mediante empalme alternativo se asoció con la presencia de la proteína de unión a ARN KHDRBS1 y se incluyó en presencia de una mayor expresión de YTHDC1 o metadherina . [30]

En otros casos, diferentes grupos de investigación que analizaban la misma enfermedad neoplásica llegaron a conclusiones contradictorias sobre la correlación entre la expresión de CD44 y el pronóstico de la enfermedad, posiblemente debido a diferencias en la metodología. Estos problemas deben resolverse antes de aplicar la terapia anti-CD44 a los cánceres humanos. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que CD44 interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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