stringtranslate.com

CD44

El antígeno CD44 es una glucoproteína de la superficie celular que participa en las interacciones entre células, la adhesión celular y la migración. En los seres humanos, el antígeno CD44 está codificado por el gen CD44 en el cromosoma 11. [5] El CD44 se ha denominado HCAM ( molécula de adhesión celular homing ), Pgp-1 ( glucoproteína fagocítica -1), antígeno Hermes, receptor homing de linfocitos, ECM-III y HUTCH-1.

Distribución tisular e isoformas

El CD44 se expresa en una gran cantidad de tipos de células de mamíferos. La isoforma estándar , denominada CD44s, que comprende los exones 1 a 5 y 16 a 20, se expresa en la mayoría de los tipos de células. Las variantes de empalme del CD44 que contienen exones variables se denominan CD44v. Algunas células epiteliales también expresan una isoforma más grande (CD44E), que incluye los exones v8 a 10. [6]

Función

El CD44 participa en una amplia variedad de funciones celulares, incluida la activación de los linfocitos , la recirculación y el retorno a su lugar de origen, la hematopoyesis y la metástasis tumoral .

El CD44 es un receptor del ácido hialurónico [7] e internaliza metales unidos al ácido hialurónico [8] [9] y también puede interactuar con otros ligandos , como la osteopontina , los colágenos y las metaloproteinasas de matriz (MMP). La función del CD44 está controlada por sus modificaciones postraduccionales. Una modificación crítica implica sialofucosilaciones discretas que dan lugar a la glicoforma de unión a la selectina del CD44 denominada HCELL (por Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand). [10] (ver a continuación)

Las transcripciones de este gen sufren un empalme alternativo complejo que da como resultado muchas isoformas funcionalmente distintas ; sin embargo, no se ha determinado la naturaleza completa de algunas de estas variantes. El empalme alternativo es la base de la diversidad estructural y funcional de esta proteína, y puede estar relacionada con la metástasis tumoral. Las variantes de empalme de CD44 en células de cáncer de colon muestran glicoformas HCELL sialofucosiladas que sirven como ligandos de P, L y E-selectina y receptores de fibrina, pero no de fibrinógeno, en condiciones de flujo hemodinámico pertinentes al proceso de metástasis del cáncer. [11] [12]

La transcripción del gen CD44 se activa al menos en parte por la señalización de beta-catenina y Wnt (también vinculada al desarrollo de tumores).

CELDA

La glicoforma HCELL se descubrió originalmente en células madre hematopoyéticas humanas y blastos leucémicos, [10] [13] [14] [15] y posteriormente se identificó en células cancerosas. [12] [16] [17] [18] [19] HCELL funciona como un " receptor de localización ósea", que dirige la migración de células madre hematopoyéticas humanas y células madre mesenquimales a la médula ósea. [14] La ingeniería de glicanos ex vivo de la superficie de células vivas se ha utilizado para reforzar la expresión de HCELL en cualquier célula que exprese CD44. [20] La glicosilación de CD44 también controla directamente su capacidad de unión a la fibrina y al fibrinógeno inmovilizado. [11] [21]

Importancia clínica

La proteína es un determinante del sistema de grupos sanguíneos de la India .

Además, se ha informado de variaciones en CD44 como marcadores de la superficie celular para algunas células madre de cáncer de mama y próstata . En la investigación del cáncer de mama, la expresión de CD44+/CD24- se utiliza habitualmente como marcador de células madre de mama y se utiliza para clasificar las células de cáncer de mama en una población enriquecida en células con características similares a las de las células madre [22] y se ha visto como un indicador de un mayor tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer epitelial de ovario . [23]

Las células endometriales en mujeres con endometriosis demuestran una mayor expresión de variantes de empalme de CD44 y una mayor adherencia a las células peritoneales. [24]

Las isoformas variantes del CD44 también son relevantes para la progresión del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [25] [26]

Los anticuerpos monoclonales contra las variantes CD44 incluyen bivatuzumab para v6.

CD44 en el cáncer

CD44 es una molécula de superficie celular multiestructural y multifuncional involucrada en la proliferación celular , diferenciación celular , migración celular , angiogénesis , presentación de citocinas , quimiocinas y factores de crecimiento a los receptores correspondientes y acoplamiento de proteasas a la membrana celular , así como en la señalización para la supervivencia celular . Todas estas propiedades biológicas son esenciales para las actividades fisiológicas de las células normales, pero también están asociadas con las actividades patológicas de las células cancerosas . Experimentos en animales han demostrado que la focalización de CD44 por anticuerpos , oligonucleótidos antisentido y proteínas solubles en CD44 reduce notablemente las actividades malignas de varias neoplasias , lo que enfatiza el potencial terapéutico de los agentes anti-CD44.

Los altos niveles de la molécula de adhesión CD44 en las células leucémicas son esenciales para generar leucemia. [27] Además, debido a que el empalme alternativo y las modificaciones postraduccionales generan muchas secuencias CD44 diferentes, incluidas, tal vez, secuencias específicas de tumores, la producción de agentes anti-CD44 específicos de tumores puede ser un enfoque terapéutico realista. [28]

En muchos cánceres ( el cáncer renal y los linfomas no Hodgkin son excepciones), un alto nivel de expresión de CD44 no siempre se asocia con un resultado desfavorable. [29] Por el contrario, en algunas neoplasias, la sobreexpresión de CD44 se asocia con un resultado favorable. Esto es cierto en el cáncer de próstata , donde la variante de transcripción CD44v5 (incluye el quinto exón 'v5') se asocia con un mejor pronóstico (mayor tiempo hasta la recurrencia después de la cirugía). [30] [29] En el cáncer de próstata, la exclusión del exón v5 a través del empalme alternativo se asoció con la presencia de la proteína de unión al ARN KHDRBS1 y se incluyó en presencia de una mayor expresión de YTHDC1 o metadherina . [30]

En otros casos, distintos grupos de investigación que analizaron la misma enfermedad neoplásica llegaron a conclusiones contradictorias respecto de la correlación entre la expresión de CD44 y el pronóstico de la enfermedad, posiblemente debido a diferencias en la metodología. Estos problemas deben resolverse antes de aplicar la terapia anti-CD44 a los cánceres humanos. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que CD44 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000026508 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000005087 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Spring FA, Dalchau R, Daniels GL, Mallinson G, Judson PA, Parsons SF, et al. (mayo de 1988). "Los antígenos de los grupos sanguíneos Ina e Inb se encuentran en una glicoproteína de 80.000 MW (la glicoproteína CDw44) cuya expresión está influida por el gen In(Lu)". Inmunología . 64 (1): 37–43. PMC 1385183 . PMID  2454887. 
  6. ^ Goodison S, Urquidi V, Tarin D (agosto de 1999). "Moléculas de adhesión celular CD44". Patología molecular . 52 (4): 189–196. doi :10.1136/mp.52.4.189. PMC 395698 . PMID  10694938. 
  7. ^ Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill CB, Seed B (junio de 1990). "CD44 es el principal receptor de superficie celular para el hialuronato". Cell . 61 (7): 1303–1313. doi :10.1016/0092-8674(90)90694-a. PMID  1694723. S2CID  8217636.
  8. ^ Müller S, Sindikubwabo F, Cañeque T, Lafon A, Versini A, Lombard B, et al. (octubre de 2020). "CD44 regula la plasticidad epigenética mediando la endocitosis de hierro". Química de la Naturaleza . 12 (10): 929–938. Código Bib : 2020NatCh..12..929M. doi :10.1038/s41557-020-0513-5. PMC 7612580 . PMID  32747755. 
  9. ^ Solier S, Müller S, Cañeque T, Versini A, Mansart A, Sindikubwabo F, et al. (mayo de 2023). "Una vía de señalización de cobre farmacológica que impulsa la inflamación". Naturaleza . 617 (7960): 386–394. Código Bib :2023Natur.617..386S. doi :10.1038/s41586-023-06017-4. PMC 10131557 . PMID  37100912. 
  10. ^ ab Oxley SM, Sackstein R (noviembre de 1994). "Detección de un ligando de L-selectina en una línea celular progenitora hematopoyética". Blood . 84 (10): 3299–3306. doi : 10.1182/blood.V84.10.3299.3299 . PMID  7524735.
  11. ^ abc Alves CS, Burdick MM, Thomas SN, Pawar P, Konstantopoulos K (abril de 2008). "El papel dual de CD44 como ligando funcional de P-selectina y receptor de fibrina en la adhesión celular del carcinoma de colon". American Journal of Physiology. Fisiología celular . 294 (4): C907–C916. doi :10.1152/ajpcell.00463.2007. PMID  18234849. S2CID  31373618.
  12. ^ ab Hanley WD, Burdick MM, Konstantopoulos K, Sackstein R (julio de 2005). "El CD44 en las células de carcinoma de colon LS174T posee actividad de ligando de E-selectina". Cancer Research . 65 (13): 5812–5817. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4557 . PMID  15994957.
  13. ^ Sackstein R, Dimitroff CJ (octubre de 2000). "Un ligando de L-selectina de células hematopoyéticas que es distinto de PSGL-1 y muestra actividad de unión dependiente de N-glicano". Blood . 96 (8): 2765–2774. doi :10.1182/blood.V96.8.2765. PMID  11023510.
  14. ^ ab Sackstein R, Merzaban JS, Cain DW, Dagia NM, Spencer JA, Lin CP, et al. (febrero de 2008). "La ingeniería de glicano ex vivo de CD44 programa el tráfico de células estromales mesenquimales multipotentes humanas al hueso". Nature Medicine . 14 (2): 181–187. doi :10.1038/nm1703. PMID  18193058. S2CID  5095656.
  15. ^ Dimitroff CJ, Lee JY, Rafii S, Fuhlbrigge RC, Sackstein R (junio de 2001). "CD44 es un importante ligando de E-selectina en las células progenitoras hematopoyéticas humanas". The Journal of Cell Biology . 153 (6): 1277–1286. doi :10.1083/jcb.153.6.1277. PMC 2192031 . PMID  11402070. 
  16. ^ Burdick MM, Chu JT, Godar S, Sackstein R (mayo de 2006). "HCELL es el principal ligando de selectina E y L expresado en células de carcinoma de colon LS174T". The Journal of Biological Chemistry . 281 (20): 13899–13905. doi : 10.1074/jbc.M513617200 . PMID  16565092.
  17. ^ ab Hanley WD, Napier SL, Burdick MM, Schnaar RL, Sackstein R, Konstantopoulos K (febrero de 2006). "Las isoformas variantes de CD44 son ligandos de P- y L-selectina en células de carcinoma de colon". FASEB Journal . 20 (2): 337–339. doi : 10.1096/fj.05-4574fje . PMID  16352650. S2CID  23662591.
  18. ^ ab Napier SL, Healy ZR, Schnaar RL, Konstantopoulos K (febrero de 2007). "La expresión del ligando de selectina regula las interacciones vasculares iniciales de las células del carcinoma de colon: las funciones de CD44v y ligandos de selectina sialofucosilados alternativos". The Journal of Biological Chemistry . 282 (6): 3433–3441. doi : 10.1074/jbc.M607219200 . PMID  17135256.
  19. ^ ab Thomas SN, Zhu F, Schnaar RL, Alves CS, Konstantopoulos K (junio de 2008). "El antígeno carcinoembrionario y las isoformas variantes de CD44 cooperan para mediar la adhesión de células de carcinoma de colon a E- y L-selectina en flujo de cizallamiento". The Journal of Biological Chemistry . 283 (23): 15647–15655. doi : 10.1074/jbc.M800543200 . PMC 2414264 . PMID  18375392. 
  20. ^ Sackstein R (julio de 2009). "Estereosustitución programada por glucosiltransferasa (GPS) para crear HCELL: diseño de una hoja de ruta para la migración celular". Reseñas inmunológicas . 230 (1): 51–74. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x. PMC 4306344 . PMID  19594629. 
  21. ^ ab Alves CS, Yakovlev S, Medved L, Konstantopoulos K (enero de 2009). "Caracterización biomolecular de la unión de CD44-fibrina(o) : distintos requisitos moleculares median la unión de isoformas estándar y variantes de CD44 a la fibrina(o) inmovilizada". The Journal of Biological Chemistry . 284 (2): 1177–1189. doi : 10.1074/jbc.M805144200 . PMC 2613610 . PMID  19004834. 
  22. ^ Li F, Tiede B, Massagué J, Kang Y (enero de 2007). "Más allá de la tumorigénesis: células madre cancerosas en metástasis". Investigación celular . 17 (1): 3–14. doi : 10.1038/sj.cr.7310118 . PMID  17179981.
  23. ^ Sillanpää S, Anttila MA, Voutilainen K, Tammi RH, Tammi MI, Saarikoski SV y otros. (noviembre de 2003). "La expresión de CD44 indica un pronóstico favorable en el cáncer de ovario epitelial". Investigación clínica del cáncer . 9 (14): 5318–5324. PMID  14614016.
  24. ^ Griffith JS, Liu YG, Tekmal RR, Binkley PA, Holden AE, Schenken RS (abril de 2010). "Las células endometriales menstruales de mujeres con endometriosis demuestran una mayor adherencia a las células peritoneales y una mayor expresión de variantes de empalme de CD44". Fertilidad y esterilidad . 93 (6): 1745–1749. doi :10.1016/j.fertnstert.2008.12.012. PMC 2864724 . PMID  19200980. 
  25. ^ Wang SJ, Wong G, de Heer AM, Xia W, Bourguignon LY (agosto de 2009). "Isoformas variantes de CD44 en la progresión del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". The Laryngoscope . 119 (8): 1518–1530. doi :10.1002/lary.20506. PMC 2718060 . PMID  19507218. 
  26. ^ Assimakopoulos D, Kolettas E, Patrikakos G, Evangelou A (octubre de 2002). "El papel de CD44 en el desarrollo y pronóstico de carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello". Histología e histopatología . 17 (4): 1269–1281. doi :10.14670/HH-17.1269. PMID  12371152.
  27. ^ Quéré R, Andradottir S, Brun AC, Zubarev RA, Karlsson G, Olsson K, et al. (marzo de 2011). "Los altos niveles de la molécula de adhesión CD44 en células leucémicas generan una recaída de la leucemia mieloide aguda después de la retirada del evento de transformación inicial". Leucemia . 25 (3): 515–526. doi :10.1038/leu.2010.281. PMC 3072510 . PMID  21116281. 
  28. ^ Eibl RH, Pietsch T, Moll J, Skroch-Angel P, Heider KH, von Ammon K, et al. (Diciembre de 1995). "Expresión de epítopos CD44 variantes en tumores cerebrales astrocíticos humanos". Revista de Neurooncología . 26 (3): 165-170. doi :10.1007/bf01052619. PMID  8750182. S2CID  21251441.
  29. ^ abc Naor D, Nedvetzki S, Golan I, Melnik L, Faitelson Y (noviembre de 2002). "CD44 en cáncer". Revisiones críticas en ciencias de laboratorio clínico . 39 (6): 527–579. doi :10.1080/10408360290795574. PMID  12484499. S2CID  30019668.
  30. ^ ab Luxton HJ, Simpson BS, Mills IG, Brindle NR, Ahmed Z, Stavrinides V, et al. (agosto de 2019). "El oncogén metadherina interactúa con las proteínas de empalme conocidas YTHDC1, Sam68 y T-STAR y desempeña un nuevo papel en el empalme alternativo del ARNm". Cánceres . 11 (9): 1233. doi : 10.3390/cancers11091233 . PMC 6770463 . PMID  31450747. 
  31. ^ Bourguignon LY, Singleton PA, Zhu H, Diedrich F (agosto de 2003). "La interacción de CD44 mediada por hialuronato con RhoGEF y Rho quinasa promueve la fosforilación del ligando-1 asociado a Grb2 y la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa que conduce a la producción de citocinas (factor estimulante de colonias de macrófagos) y la progresión del tumor de mama". The Journal of Biological Chemistry . 278 (32): 29420–29434. doi : 10.1074/jbc.M301885200 . PMID  12748184.
  32. ^ Chen X, Khajeh JA, Ju JH, Gupta YK, Stanley CB, Do C, et al. (marzo de 2015). "El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato agrupa la molécula de adhesión celular CD44 y ensambla un heterocomplejo CD44-Ezrin específico, como se revela mediante dispersión de neutrones de ángulo pequeño". The Journal of Biological Chemistry . 290 (10): 6639–6652. doi : 10.1074/jbc.M114.589523 . PMC 4358296 . PMID  25572402. 
  33. ^ Midgley AC, Rogers M, Hallett MB, Clayton A, Bowen T, Phillips AO, et al. (mayo de 2013). "La diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos estimulada por el factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) está mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) facilitado por hialuronano (HA) y la co-localización de CD44 en balsas lipídicas". The Journal of Biological Chemistry . 288 (21): 14824–14838. doi : 10.1074/jbc.M113.451336 . PMC 3663506 . PMID  23589287. 
  34. ^ Jalkanen S, Jalkanen M (febrero de 1992). "El linfocito CD44 se une al dominio de unión a heparina COOH-terminal de la fibronectina". The Journal of Cell Biology . 116 (3): 817–825. doi :10.1083/jcb.116.3.817. PMC 2289325 . PMID  1730778. 
  35. ^ ab Ilangumaran S, Briol A, Hoessli DC (mayo de 1998). "CD44 se asocia selectivamente con las tirosinas quinasas Lck y Fyn de la familia Src activas en los dominios de la membrana plasmática ricos en glucoesfingolípidos de los linfocitos de sangre periférica humana". Blood . 91 (10): 3901–3908. doi : 10.1182/blood.V91.10.3901 . PMID  9573028.
  36. ^ Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill CB, Seed B (junio de 1990). "CD44 es el principal receptor de superficie celular para el hialuronato". Cell . 61 (7): 1303–1313. doi :10.1016/0092-8674(90)90694-A. PMID  1694723. S2CID  8217636.
  37. ^ Taher TE, Smit L, Griffioen AW, Schilder-Tol EJ, Borst J, Pals ST (febrero de 1996). "La señalización a través de CD44 está mediada por tirosina quinasas. Asociación con p56lck en linfocitos T". The Journal of Biological Chemistry . 271 (5): 2863–2867. doi : 10.1074/jbc.271.5.2863 . PMID  8576267.
  38. ^ Zohar R, Suzuki N, Suzuki K, Arora P, Glogauer M, McCulloch CA, et al. (julio de 2000). "La osteopontina intracelular es un componente integral del complejo CD44-ERM involucrado en la migración celular". Journal of Cellular Physiology . 184 (1): 118–130. doi :10.1002/(SICI)1097-4652(200007)184:1<118::AID-JCP13>3.0.CO;2-Y. PMID  10825241. S2CID  11548419.
  39. ^ Bourguignon LY, Zhu H, Shao L, Chen YW (marzo de 2001). "La interacción de CD44 con la quinasa c-Src promueve la función del citoesqueleto mediada por cortactina y la migración de células tumorales ováricas dependiente del ácido hialurónico". The Journal of Biological Chemistry . 276 (10): 7327–7336. doi : 10.1074/jbc.M006498200 . PMID  11084024.
  40. ^ Shi X, Leng L, Wang T, Wang W, Du X, Li J, et al. (octubre de 2006). "CD44 es el componente de señalización del complejo receptor CD74-factor inhibidor de la migración de macrófagos". Inmunidad . 25 (4): 595–606. doi :10.1016/j.immuni.2006.08.020. PMC 3707630 . PMID  17045821. 

Lectura adicional

Enlaces externos