En bioquímica , la intercalación es la inserción de moléculas entre las bases planas del ácido desoxirribonucleico (ADN). Este proceso se utiliza como método para analizar el ADN y también es la base de ciertos tipos de intoxicaciones.
Hay varias formas en que las moléculas (en este caso, también conocidas como ligandos ) pueden interactuar con el ADN. Los ligandos pueden interactuar con el ADN mediante unión covalente , unión electrostática o intercalación. [1] La intercalación ocurre cuando ligandos de un tamaño y naturaleza química apropiados se encajan entre pares de bases de ADN. Estos ligandos son en su mayoría policíclicos, aromáticos y planos y, por lo tanto, suelen ser buenos colorantes de ácidos nucleicos . Los intercaladores del ADN intensamente estudiados incluyen berberina , bromuro de etidio , proflavina , daunomicina , doxorrubicina y talidomida . Los intercaladores de ADN se utilizan en tratamientos quimioterapéuticos para inhibir la replicación del ADN en células cancerosas de rápido crecimiento. Los ejemplos incluyen doxorrubicina (adriamicina) y daunorrubicina (ambas utilizadas en el tratamiento del linfoma de Hodgkin) y dactinomicina (utilizada en el tumor de Wilm, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma).
Los metalointercaladores son complejos de un catión metálico con ligandos aromáticos policíclicos. El ion metálico más utilizado es el rutenio (II), porque sus complejos se descomponen muy lentamente en el entorno biológico. Otros cationes metálicos que se han utilizado incluyen rodio (III) e iridio (III). Los ligandos típicos unidos al ion metálico son la dipiridina y la terpiridina , cuya estructura plana es ideal para la intercalación. [2]
Para que un intercalador encaje entre pares de bases, el ADN debe abrir dinámicamente un espacio entre sus pares de bases desenrollándose. El grado de desenrollado varía según el intercalador; por ejemplo, el catión etidio (la forma iónica del bromuro de etidio que se encuentra en solución acuosa) desenrolla el ADN aproximadamente 26°, mientras que la proflavina lo desenrolla aproximadamente 17°. Este desenrollamiento hace que los pares de bases se separen o "se eleven", creando una abertura de aproximadamente 0,34 nm (3,4 Å). Este desenrollamiento induce cambios estructurales locales en la cadena de ADN, como el alargamiento de la cadena de ADN o la torsión de los pares de bases. Estas modificaciones estructurales pueden conducir a cambios funcionales, a menudo a la inhibición de los procesos de transcripción y replicación y de reparación del ADN, lo que convierte a los intercaladores en potentes mutágenos . Por este motivo, los intercaladores del ADN suelen ser cancerígenos , como el exo (pero no el endo) epóxido 8,9 de la aflatoxina B 1 y las acridinas como la proflavina o la quinacrina .
La intercalación como mecanismo de interacción entre sistemas aromáticos catiónicos, planos y policíclicos del tamaño correcto (del orden de un par de bases) fue propuesta por primera vez por Leonard Lerman en 1961. [3] [4] [5] Un mecanismo de intercalación propuesto es el siguiente: En una solución isotónica acuosa, el intercalador catiónico es atraído electrostáticamente hacia la superficie del ADN polianiónico. El ligando desplaza un catión de sodio y/o magnesio presente en la "nube de condensación" de dichos cationes que rodea el ADN (para equilibrar parcialmente la suma de las cargas negativas transportadas por cada oxígeno fosfato), formando así una asociación electrostática débil con la superficie exterior. del ADN. Desde esta posición, el ligando se difunde a lo largo de la superficie del ADN y puede deslizarse hacia el entorno hidrofóbico que se encuentra entre dos pares de bases que pueden "abrirse" transitoriamente para formar un sitio de intercalación, lo que permite que el etidio se aleje del entorno hidrofílico (acuoso). rodeando el ADN y en el sitio de intercalación. Los pares de bases forman transitoriamente tales aberturas debido a la energía absorbida durante las colisiones con moléculas de disolvente.
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