En biología computacional y matemática , un autómata celular biológico de red gaseosa (BIO-LGCA) es un modelo discreto para agentes biológicos en movimiento e interacción, [1] un tipo de autómata celular . El BIO-LGCA se basa en el modelo de autómata celular de red gaseosa (LGCA) utilizado en dinámica de fluidos. Un modelo BIO-LGCA describe las células y otros agentes biológicos móviles como partículas puntuales que se mueven en una red discreta, interactuando así con partículas cercanas. A diferencia de los modelos de autómatas celulares clásicos, las partículas en BIO-LGCA se definen por su posición y velocidad. Esto permite modelar y analizar fluidos activos y migración colectiva mediada principalmente por cambios en el momento, en lugar de la densidad. Las aplicaciones de BIO-LGCA incluyen la invasión del cáncer [2] y la progresión del cáncer . [3]
Definición del modelo
Como todos los modelos de autómatas celulares, un modelo BIO-LGCA se define mediante una red , un espacio de estados , un vecindario y una regla . [4]
La red ( ) define el conjunto de todas las posibles posiciones de las partículas. Las partículas están restringidas a ocupar solo ciertas posiciones, que suelen resultar de una teselación regular y periódica del espacio. Matemáticamente, es un subconjunto discreto del espacio de dimensión dimensional.
El espacio de estados ( ) describe los posibles estados de las partículas dentro de cada sitio de la red . En BIO-LGCA, múltiples partículas con diferentes velocidades pueden ocupar un solo sitio de la red, a diferencia de los modelos de autómatas celulares clásicos, donde típicamente solo una sola célula puede residir en cada nodo de la red simultáneamente. Esto hace que el espacio de estados sea ligeramente más complejo que el de los modelos de autómatas celulares clásicos (ver a continuación).
El vecindario ( ) indica el subconjunto de sitios de la red que determina la dinámica de un sitio dado en la red. Las partículas solo interactúan con otras partículas dentro de su vecindario. Las condiciones de contorno deben elegirse para los vecindarios de sitios de la red en el límite de redes finitas. Los vecindarios y las condiciones de contorno se definen de manera idéntica a las de los autómatas celulares regulares (consulte Autómata celular ).
La regla ( ) dicta cómo las partículas se mueven, proliferan o mueren con el tiempo. Como todo autómata celular, BIO-LGCA evoluciona en pasos de tiempo discretos. Para simular la dinámica del sistema , la regla se aplica sincrónicamente a cada sitio de la red en cada paso de tiempo. La aplicación de la regla cambia el estado original de un sitio de la red a un nuevo estado. La regla depende de los estados de los sitios de la red en el vecindario de interacción del sitio de la red que se va a actualizar. En BIO-LGCA, la regla se divide en dos pasos, un paso de interacción probabilística seguido de un paso de transporte determinista. El paso de interacción simula los procesos de reorientación, nacimiento y muerte, y se define específicamente para el proceso modelado. El paso de transporte transloca partículas a nodos de red vecinos en la dirección de sus velocidades. Consulte a continuación para obtener más detalles.
Espacio de estados
Para modelar explícitamente las velocidades de las partículas, se supone que los sitios reticulares tienen una subestructura específica. Cada sitio reticular está conectado a sus sitios reticulares vecinos a través de vectores llamados "canales de velocidad", , , donde el número de canales de velocidad es igual al número de vecinos más cercanos y, por lo tanto, depende de la geometría reticular ( para una red unidimensional, para una red hexagonal bidimensional, etc.). En dos dimensiones, los canales de velocidad se definen como . Además, se puede definir un número arbitrario de los denominados "canales de reposo", de modo que , . Se dice que un canal está ocupado si hay una partícula en el sitio reticular con una velocidad igual al canal de velocidad. La ocupación del canal se indica mediante el número de ocupación . Normalmente, se supone que las partículas obedecen a un principio de exclusión , de modo que no más de una partícula puede ocupar un único canal de velocidad en un sitio reticular simultáneamente. En este caso, los números de ocupación son variables booleanas, es decir , y, por lo tanto, cada sitio tiene una capacidad de carga máxima . Dado que la colección de todos los números de ocupación del canal define la cantidad de partículas y sus velocidades en cada sitio de la red, el vector describe el estado de un sitio de la red y el espacio de estados está dado por .
Dinámica de reglas y modelos
Los estados de cada sitio en la red se actualizan sincrónicamente en pasos de tiempo discretos para simular la dinámica del modelo. La regla se divide en dos pasos. El paso de interacción probabilística simula la interacción de partículas, mientras que el paso de transporte determinista simula el movimiento de partículas.
Paso de interacción
Dependiendo de la aplicación específica, el paso de interacción puede estar compuesto de operadores de reacción y/o reorientación.
El operador de reacción reemplaza el estado de un nodo con un nuevo estado siguiendo una probabilidad de transición , que depende del estado de los sitios reticulares vecinos para simular la influencia de las partículas vecinas en el proceso reactivo. El operador de reacción no conserva el número de partículas, lo que permite simular el nacimiento y la muerte de individuos. La probabilidad de transición del operador de reacción suele definirse ad hoc a partir de observaciones fenomenológicas.
El operador de reorientación también reemplaza un estado con un nuevo estado con probabilidad . Sin embargo, este operador conserva el número de partículas y, por lo tanto, solo modela cambios en la velocidad de las partículas redistribuyendo las partículas entre los canales de velocidad. La probabilidad de transición para este operador se puede determinar a partir de observaciones estadísticas (utilizando el principio de calibre máximo ) o a partir de la dinámica de partículas individuales conocidas (utilizando la distribución de probabilidad angular de estado estable discretizada dada por la ecuación de Fokker-Planck asociada a una ecuación de Langevin que describe la dinámica de reorientación), [5] [6] y generalmente toma la forma donde es una constante de normalización (también conocida como función de partición ), es una función similar a la energía que las partículas probablemente minimizarán al cambiar su dirección de movimiento, es un parámetro libre inversamente proporcional a la aleatoriedad de la reorientación de partículas (análogo a la temperatura inversa en termodinámica), y es un delta de Kronecker que asegura que el número de partículas antes y después de la reorientación no cambie.
La forma estatal resultante de aplicar el operador de reacción y reorientación se conoce como configuración de post-interacción y se denota por .
Paso de transporte
Después de la etapa de interacción, se aplica de manera sincrónica a todos los sitios de la red la etapa de transporte determinista. La etapa de transporte simula el movimiento de los agentes según su velocidad, debido a la autopropulsión de los organismos vivos.
Durante este paso, los números de ocupación de los estados posteriores a la interacción se definirán como los nuevos estados de ocupación del mismo canal del sitio reticular vecino en la dirección del canal de velocidad, es decir .
Un nuevo paso temporal comienza cuando se han producido tanto la interacción como el transporte. Por lo tanto, la dinámica de la BIO-LGCA se puede resumir como la ecuación microdinámica de diferencias finitas estocásticas
Ejemplo de dinámica de interacción
La probabilidad de transición del operador de reacción y/o reorientación debe definirse para simular adecuadamente el sistema modelado. A continuación se enumeran algunas interacciones elementales y las probabilidades de transición correspondientes.
Paseo aleatorio
En ausencia de estímulos externos o internos, las células pueden moverse aleatoriamente sin preferencia direccional. En este caso, el operador de reorientación puede definirse mediante una probabilidad de transición.
donde . Dicha probabilidad de transición permite que cualquier configuración posterior a la reorientación con el mismo número de partículas que la configuración previa a la reorientación se seleccione de manera uniforme .
Proceso simple de nacimiento y muerte
Si los organismos se reproducen y mueren independientemente de otros individuos (con la excepción de la capacidad de carga finita), entonces se puede simular un proceso simple de nacimiento/muerte [3] con una probabilidad de transición dada por donde , son probabilidades constantes de nacimiento y muerte, respectivamente, es el delta de Kronecker que asegura que solo ocurra un evento de nacimiento/muerte en cada paso de tiempo, y es la función de Heaviside , que asegura que los números de partículas sean positivos y estén limitados por la capacidad de carga .
Interacciones adhesivas
Las células pueden adherirse entre sí mediante moléculas de cadherina en la superficie celular. Las interacciones de cadherina permiten que las células formen agregados. La formación de agregados celulares a través de biomoléculas adhesivas se puede modelar [7] mediante un operador de reorientación con probabilidades de transición definidas como
donde es un vector que apunta en la dirección de la máxima densidad celular, definida como , donde es la configuración del sitio reticular dentro del vecindario , y es el momento de la configuración posterior a la reorientación, definida como . Esta probabilidad de transición favorece las configuraciones posteriores a la reorientación con células que se mueven hacia el gradiente de densidad celular.
Primero, se obtiene el valor esperado de la ecuación microdinámica donde denota el valor esperado , y es el valor esperado del -ésimo número de ocupación del canal del sitio reticular en el paso de tiempo . Sin embargo, el término de la derecha es altamente no lineal en los números de ocupación tanto del sitio reticular como de los sitios reticulares dentro del vecindario de interacción , debido a la forma de la probabilidad de transición y las estadísticas de la ubicación de las partículas dentro de los canales de velocidad (por ejemplo, que surgen de un principio de exclusión impuesto a las ocupaciones del canal). Esta no linealidad daría como resultado correlaciones y momentos de alto orden entre todas las ocupaciones del canal involucradas. En cambio, generalmente se supone una aproximación de campo medio, en la que se descuidan todas las correlaciones y los momentos de alto orden, de modo que las interacciones directas partícula-partícula se sustituyen por interacciones con los respectivos valores esperados. En otras palabras, si son variables aleatorias, y es una función, entonces bajo esta aproximación. Por lo tanto, podemos simplificar la ecuación a donde es una función no lineal de la configuración del sitio reticular esperada y la configuración del vecindario esperada que depende de las probabilidades de transición y las estadísticas de partículas en el nodo.
A partir de esta FDE no lineal, se pueden identificar varios estados estacionarios homogéneos o constantes independientes de y que son soluciones a la FDE. Para estudiar las condiciones de estabilidad de estos estados estacionarios y el potencial de formación de patrones del modelo, se puede realizar un análisis de estabilidad lineal . Para ello, la FDE no lineal se linealiza como donde denota el estado estacionario homogéneo , y se asumió una vecindad de von Neumann . Para convertirla en una ecuación de diferencias finitas más familiar con solo incrementos temporales, se puede aplicar una transformada de Fourier discreta en ambos lados de la ecuación. Después de aplicar el teorema de desplazamiento y aislar el término con un incremento temporal a la izquierda, se obtiene la ecuación de red-Boltzmann [4] donde es la unidad imaginaria , es el tamaño de la red a lo largo de una dimensión, es el número de onda de Fourier y denota la transformada de Fourier discreta. En notación matricial, esta ecuación se simplifica a , donde la matriz se denomina propagador de Boltzmann y se define como Los valores propios del propagador de Boltzmann dictan las propiedades de estabilidad del estado estable: [4]
Si , donde denota el módulo , entonces las perturbaciones con número de onda crecen con el tiempo. Si , y , entonces las perturbaciones con número de onda dominarán y se observarán patrones con una longitud de onda clara . De lo contrario, el estado estacionario es estable y cualquier perturbación decaerá.
Si , donde denota el argumento , entonces se transportan perturbaciones y se observan comportamientos no estacionarios de la población. De lo contrario, la población parecerá estática a nivel macroscópico.
Aplicaciones
La construcción de un BIO-LGCA para el estudio de fenómenos biológicos implica principalmente definir probabilidades de transición apropiadas para el operador de interacción, aunque las definiciones precisas del espacio de estados (para considerar varios fenotipos celulares , por ejemplo), condiciones de contorno (para modelar fenómenos en condiciones confinadas), vecindad (para igualar cuantitativamente los rangos de interacción experimental) y capacidad de carga (para simular efectos de hacinamiento para tamaños de células determinados) pueden ser importantes para aplicaciones específicas. Si bien la distribución del operador de reorientación se puede obtener a través de los métodos estadísticos y biofísicos antes mencionados, la distribución de los operadores de reacción se puede estimar a partir de las estadísticas de experimentos in vitro , por ejemplo. [9]
Los modelos BIO-LGCA se han utilizado para estudiar diversos fenómenos celulares, biofísicos y médicos. Algunos ejemplos incluyen:
Angiogénesis : [10] Se comparó un experimento in vitro con células endoteliales y observables de simulación BIO-LGCA para determinar los procesos involucrados durante la angiogénesis y su peso. Se encontró que la adhesión, la alineación, la guía de contacto y la remodelación de la matriz extracelular están involucradas en la angiogénesis, mientras que las interacciones de largo alcance no son vitales para el proceso.
Fluidos activos : [11] Se investigaron las propiedades físicas macroscópicas de una población de partículas que interactúan a través de interacciones de alineación polar utilizando un modelo BIO-LGCA. Se descubrió que el aumento de la densidad inicial de partículas y la fuerza de interacción dan como resultado una transición de fase de segundo orden desde un estado homogéneo y desordenado a un estado ordenado, modelado y en movimiento.
Epidemiología : [12] Se utilizó un modelo espacial SIR BIO-LGCA para estudiar el efecto de diferentes estrategias de vacunación y el efecto de aproximar una epidemia espacial con un modelo no espacial. Encontraron que las estrategias de vacunación de tipo barrera son mucho más efectivas que las estrategias de vacunación espacialmente uniformes. Además, encontraron que los modelos no espaciales sobreestiman en gran medida la tasa de infección.
Bloqueo celular : [13] Se utilizaron modelos in vitro y Bio-LGCA para estudiar el comportamiento metastásico en el cáncer de mama. El modelo BIO-LGCA reveló que la metástasis puede exhibir diferentes comportamientos, como estados aleatorios similares a gases, sólidos bloqueados y fluidos correlacionados, según el nivel de adhesividad entre las células, la densidad de la matriz extracelular y las interacciones entre células y matrices extracelulares.
Referencias
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Enlaces externos
Simulador Bio-LGCA: un simulador en línea con interacciones elementales con valores de parámetros personalizables.
Paquete Python BIO-LGCA: un paquete Python de código abierto para implementar simulaciones del modelo BIO-LGCA.